Caso Clinico: Lupus eritematoso indotto da amiodarone
(riferito da A. Sheikhzadeh, U. Schäfer, A. Schnabel. Drug-induced Lupus erythematosus by amiodarone. Arch Intern Med 2002; 162: 834-836)

Il caso
Un uomo di 59 anni venne ricoverato per: improvviso rialzo febbrile, dolore pleurico, dispnea a riposo, tosse non produttiva, malessere e dolore articolare della durata di una settimana. L'anamnesi rivelò che aveva avuto una endocardite infettiva con lieve insufficienza mitralica 35 anni prima e che da due anni era in trattamento con amiodarone (200mg/die) e fenprocumone (INR 2.5) per fibrillazione atriale intermittente. Da quando aveva iniziato il trattamento con amiodarone, aveva avuto parecchi episodi inspiegabili di malessere, mialgie e febbre intermittente accompagnata da artralgia a polsi, gomito destro e spalla, insieme a discrete effusioni alle articolazioni delle ginocchia. Le piccole articolazioni delle dita non erano affette e vi erano segni di rigidità mattutina, ed anamnesi positiva per morbo di Raynaud, ulcere orali e fotosensibilità.
Al ricovero, aveva 38.7°C di temperatura corporea ed un esame fisico rivelò condizioni normali delle articolazioni, dell’assetto muscoloscheletrico e neuronale. Non vi erano segni di rash, ulcere cutanee, malattie complesse e altri sintomi specifici dermatologici di lupus eritematoso sistemico (LES) o di artrite reumatoide. La pressione giugulare venosa era lievemente elevata, il primo e il secondo battito cardiaco erano normali e il paziente presentava mormorio olosistolico 2/6. Il fegato era leggermente aumentato, la milza non era palpabile e non vi erano segni evidenti di ascite o edema. La pressione arteriosa del paziente era 145/75 mmHg ed era presente un polso paradosso (10-15 mmHg). Vi erano segni clinici di effusioni pleuriche mentre non erano presenti rantoli polmonari. L'ECG risultò normale. La radiografia del torace mise in evidenza bilateralmente una effusione pericardica e pleurica, senza segni di ipertensione polmonare, congestione o fibrosi. L'ecocardiografia mise in evidenza solo una frazione di eiezione del 65%, un' effusione pericardica di 15 mm senza segni di tamponamento ed un moderato rigurgito mitralico con una vegetazione estesa 17 mm sulla superficie atriale del foglietto mitralico posteriore. La cateterizzazione cardiaca confermò una normale funzione ventricolare sinistra con lievi rigurgiti mitralici e l’angiografia coronarica mostrò una stenosi della arteria coronarica sinistra principale del 50%.
Al ricovero gli esami di laboratorio risultarono: proteina C-reattiva = 152 mg/L (VN = < 5 mg/L), fibrinogeno = 1.05 mg/dL, globuli bianchi = 11.5x 103/ µL, eritrociti = 3.5 x 106 µL [con un volume corpuscolare medio di 82f/L, indicante anemia microcitemica con lieve reticolocitosi (28 per mille globuli rossi)], proteine seriche totali =8.1g/dL (con una frazione gamma-globulinica di 0.27) e livello di aptoglobulina lievemente diminuito. Tutti gli altri esami di laboratorio, incluse le urine e le culture ematiche, analisi chimiche del sangue, coagulazione e test della funzionalità tiroidea, erano entro i limiti della norma. I livelli serici dell'amiodarone erano di 0.46 mg/L (range terapeutico, 1.0-2.5 mg/L). Inizialmente venne sospettata un’endocardite infettiva, ma essendo risultati negativi gli esami ematici ed inefficace l'antibioticoterapia per 7 giorni e positivi i test immunologici (ANA = 1:320 e specificità anti-Ro, fattore reumatoide = 96 IU/mL), venne sospeso l'amiodarone. Dopo di ciò l'effusione pleuropericardiale lentamente scomparve ed il paziente progressivamente migliorò. Venne iniziato un trattamento con prednisolone (50mg/die), 25 giorni dopo il ricovero, perché persisteva affaticamento e un residua effusione pericardica (4 mm).
Nell'anno di follow-up, il paziente guariva completamente a dispetto della sospensione del trattamento con corticosteroidi (dose diminuita in otto settimane). Gli esami di laboratorio si normalizzarono completamente e l'ecocardiografia transesofagea mise in evidenza un rigurgito mitralico persistente, una completa risoluzione dell'effusione pericardica e la quasi completa scomparsa della vegetazione sulla valvola mitralica.

Commento
Circa il 3-7% dei casi di lupus eritematoso sistemico è indotto da farmaci (DIL). I sintomi del DIL sono simili a quelli del LES, ma tendono ad essere più lievi e non esistono differenze tra i sessi. E' raro il coinvolgimento del rene, del sistema nervoso centrale, dell'apparato ematopoietico e muco-cutaneo. La prevalenza di artralgie e artriti (90%-95%) e pleuropericardite (50%) è paragonabile tra DIL e LES. Il lupus eritematoso indotto da farmaci è reversibile; quando il farmaco viene sospeso, i sintomi scompaiono gradualmente. L'incidenza di effetti avversi da amiodarone è relativamente alta (oltre il 93% in alcune segnalazioni), e sono state proposte 3 cause:
- un effetto tossico diretto da fosfolipidosi indotta dal farmaco;
- una reazione di ipersensibilità indiretta immunomediata con accumulo secondario di cellule immunologicamente associate;
- un aumento di distribuzione dei radicali liberi dell'ossigeno con una lipoperossidazione accelerata.
I campioni bioptici del polmone dei pazienti che assumevano amiodarone hanno evidenziato dal 30 al 50% di aumento del numero di cellule infiammatorie e fagociti immuni e sono stati anche descritti vari markers di malattie sistemiche come immunocomplessi circolanti, ANA, anticorpi specifici della classe IgG, secrezione di fattori inibitori dei leucociti e trasformazione linfoblastica positiva. Gli effetti avversi sono generalmente correlati con dosi elevate di farmaco e con l'eccessiva ritenzione tissutale del farmaco e del suo metabolita attivo desetil-amiodarone.
Nel caso sopra descritto, sebbene il paziente sia stato trattato nello stesso tempo con prednisolone per accelerare i miglioramenti clinici, si è sospettato che il paziente avesse DIL per i seguenti motivi:
- per 2 anni è stato trattato solamente con amiodarone e fenprocoumone e sono stati esclusi altri agenti;
- dopo sospensione della terapia con amiodarone, il paziente è progressivamente migliorato;
i sintomi clinici ricorrenti come febbre, artralgia, nell'anamnesi del paziente, non sono stati più segnalati.