Programma permanente ed in continua evoluzione per informarsi e/o saperne di pił.

COME RICONOSCERE IL DANNO EPATICO DA FARMACI (DEF)
Luigi Pagliaro, Ordinario di Medicina Interna, Istituto di Medicina Interna e Pneumologia, Ospedale Cervello, Università di Palermo.

Note di epidemiologia.

DEF acuto: il sospetto

  1. Un DEF dovrebbe essere sospettato quando in un soggetto che ha iniziato un nuovo trattamento farmacologico nelle ultime settimane o mesi, senza sintomi o con sintomi aspecifici (nausea, dispepsia malessere generale), si rilevano alterazioni di tests di funzionalità epatica (LFT) in precedenza normali: AST/ALT (evento più frequente) e/o fosfatasi alcalina (FosfAlc) e bilirubina totale.
  2. In una parte di questi casi le alterazioni degli LFT sono associate alla comparsa di ittero ( bilirubina totale > 3 mg/dl, = 50% diretta), che può essere il motivo del ricorso al laboratorio. L’ittero può essere isolato o associato a sintomi (nausea, dispepsia malessere generale) e, in certi casi (v. oltre), manifestazioni extraepatiche (rash; linfoadenopatia; eosinofilia; piastrinopenia; neutropenia; insufficienza renale con ipercreatininemia).
  3. Una presentazione rara e drammatica è la rapida comparsa di dolore addominale severo e ascite, con o senza sindrome da ipoperfusione sistemica con ipotensione, tachicardia, fino allo shock. Questa presentazione è specifica della trombosi delle vv. sovraepatiche (sindrome di Budd-Chiari) ed è dovuta a estroprogestinici, in genere in donne con predisposizione alla trombofilia da cause ereditarie (la più frequente è la mutazione del fattore V di Leiden) o acquisite (più frequentemente le sindromi mieloproliferative).

DEF acuto: criteri generali di diagnosi

  1. La diagnosi di DEF è spesso difficile perché i quadri clinici e di laboratorio del DEF non sono specifici e riproducono quelli di malattie spontanee. I criteri riportati nel box (da voce bibliografica 3, modificato) determinano il livello di probabilità di DEF.
  1. Il sospetto DEF si è manifestato dopo un appropriato intervallo di tempo dalla somministrazione del farmaco e non è spiegabile da altre cause
  2. Il sospetto DEF si era già verificato in una precedente esposizione
  3. È stato possibile dimostrare concentrazioni tossiche del farmaco sospetto, responsabile della ADR nel sangue (o in altri liquidi organici)
  4. La manifestazione clinica è già nota dalla letteratura come possibile reazione avversa al farmaco sospettato
  5. Il sospetto DEF è migliorato o è scomparso dopo un tempo appropriato dalla sospensione del farmaco (dechallenge)

Note ai criteri del box

DEF acuto: tipi principali e diagnosi per tipo

  1. Epatitico. Aumento prevalente di AST/ALT, con o senza ittero. L’aumento di AST/ALT può essere moderato (3-5 X N, comunque > 2 X N) o notevole (es, 50-100 X N). Può coesistere un modesto aumento di Fosf Alc (ALT X N/Fosf Alc X N >= 5). La diagnosi differenziale si pone con le epatiti da virus A, B o C, più raramente da virus di Epstein-Barr; in soggetti con immunodepressione da patologia associata o iatrogena, con epatite da CMV. È basata su tre ordini di criteri:
    • sono positivi i criteri generali di DEF;
    • età: in assenza di fattori di rischio per epatiti da virus, i DEF sono più frequenti negli anziani;
    • è negativa la ricerca di anti-HAV IgM, di HbsAg, di HCV-RNA, di anti-VCA IgM per il virus di Epstein-Barr;
    • il DEF epatitico acuto è tipicamente associato con: isoniazide (che può dare anche epatite cronica), pirazinamide, alotano, troglitazone.
  2. Colestatico. Aumento di Fosf Alc > 2 X N senza aumento o con aumento moderato di AST/ALT e rapporto AST/ALT X N/Fosf Alc X N <= 2, con o senza ittero; spesso presente prurito. L’aumento di Fosf Alc si associa ad aumento di gamma-glutamiltranspeptidasi (gammaGT); questo, se non accompagnato da alterazioni di altri LFT, non è indice di danno epatico. La diagnosi differenziale si pone con gli itteri da ostruzione meccanica. È basata su due ordini di criteri:
  3. Misto. Aumento associato di AST/ALT e Fosf Alc, con rapporto ALT X N/Fosf Alc X N fra 5 e 2 X N, con o senza ittero. Può essere presente prurito. Questa associazione di LFT è più frequente nel DEF che in altre epatopatie. La diagnosi differenziale si pone con la patologia spontanea di tipo epatitico e/o di tipo colestatico, in relazione con la presentazione clinica prevalente.
    • Il DEF misto è tipicamente associato con: amoxicillina-clavulanico, antidepressivi triciclici, fenotiazine, FANS.
  4. Insufficienza epatica acuta. I DEF del tipo epatite acuta o misto possono avere carattere di gravità ed evolvere in insufficienza epatica acuta. I criteri precoci di gravità sono: la presenza e l’intensità dell’ittero; l’associazione di manifestazioni extraepatiche e, particolarmente, di ipercreatininemia; la riduzione rapida dell’attività protrombinica. Il rischio di insufficienza epatica acuta è associato soprattutto al DEF da alotano e da paracetamolo, ma è presente con minor frequenza praticamente con tutti i DEF acuti epatitici o misti (es. nimesulide) (4).
  5. Trombosi delle vv. sovraepatiche (s. di Budd-Chiari) . (V. sezione DEF: il sospetto, punto 3). E’ la forma più grave di DEF. Questa presentazione clinica esige ricovero immediato in un ospedale attrezzato (shunt porto-cavale transgiugulare, TIPS). Dopo la sospensione del farmaco può non regredire ed evolvere in una sindrome di ipertensione portale cronica.

DEF cronico (molto più raro del DEF acuto): il sospetto.

Per convenzione in generale si definisce "cronico" un DEF di durata > 3 mesi.

  1. Un DEF cronico può essere sospettato in un soggetto in cui è presente da > 3 mesi un aumento di varia entità di AST/ALT (evento più frequente) e/o di FosfAlc, rilevato per la prima volta dopo l’inizio di un nuovo trattamento farmacologico, senza sintomi o con sintomi aspecifici (il più frequente è l’astenia).
  2. Oppure: un ittero colestatico di durata > 3 mesi, rilevato per la prima volta dopo l’inizio di un nuovo trattamento farmacologico.

DEF cronico: tipi principali e diagnosi

  1. Epatite cronica. L’epatite cronica da DEF è rara; ed è sospettabile per trattamenti cronici con metildopa, isoniazide, iproniazide, diclofenac, minociclina. La diagnosi differenziale si pone nei confronti delle epatiti croniche da virus B e C, che sono assai più frequenti e delle epatiti autoimmuni.
    • Il criterio diagnostico differenziale più accurato è la sospensione del farmaco: la normalizzazione dei LFT entro 1-3 settimane conferma il sospetto di DEF (dechallenge).
    • Le positività di HbsAg e di AntiHCV hanno una sensibilità prossima al 100% per la diagnosi di epatite cronica da virus, rispettivamente B e C. Markers di epatite autoimune sono gli autoanticorpi (i più comuni nell’epatite autoimmune sono ANA, SMA/Antiactina, o LKM1, a titolo >= 1:80. La sensibilità degli autoanticorpi non è molto alta (ANA e/o SMA 87%; LKM1, nell’adulto circa 20% (4). Inoltre, ANA e/o SMA possono esser positivi in epatiti croniche da DEF che assumono aspetti da ipersensibilità.
  2. Steatoepatite (non-alcoholic steatoheptitis, NASH). Come per l’epatite cronica da DEF, il criterio diagnostico differenziale più accurato è la normalizzazione delle alterazioni dei LFT dopo sospensione del farmaco (dechallenge). Non ci sono markers biochimici, e inoltre steatoepatite idiopatica e da DEF riconoscono gli stessi fattori predisponesti: sesso femminile, obesità, diabete tipo 2, ipertrigliceridemia. La NASH da farmaci è rara ed è associata con: amiodarone, metotrexato, tamoxifene, nucleosidi anti-retrovirali.
  3. Colestasi cronica. Si manifesta clinicamente con ittero, di solito associato a prurito, con aumento di FosfAlc ± aumento moderato di AST/ALT e rapporto AST/ALT X N/Fosf Alc X N <= 2. La diagnosi differenziale si pone con la cirrosi biliare primitiva e con la colangite sclerosante primitiva. In queste malattie l’ittero si sviluppa in fase avanzata e quindi si associa con altri segni di malattia cronica di fegato (splenomegalia, piastrinopenia, segni ecografici di ipertensione portale). Nella cirrosi biliare il marker biochimico è l’anticorpo antimitocondrio (AMA) positivo nel 96% dei casi (5); nella colangite sclerosante il marker è l’anticorpo anticitoplasma dei neutrofili perinucleare (pANCA) positivo nel 65% dei casi. La colestasi cronica da DEF può evolvere in sindrome di scomparsa dei dotti biliari intraepatici (vanishing bile duct sindrome, VBDS), che può essere irreversibile (diagnosi differenziale con la cirrosi biliare primitiva: antimitocondrio negativo) o regredire molto lentamente (fino a 2 anni) e non sempre completamente. La VBDS è tipicamente associata a clorpromazina, flucloxacillina, amoxicillina-clavulanico.
  4. Venopatia occlusiva (veno-occlusive disease, VOD). La VOD può avere presentazione e decorso acuto o cronico. La forma acuta è una grave complicazione dei trapianti, soprattutto di midollo osseo, ed è stata associata alla chemioterapia pre-trapianto. Si manifesta dopo qualche settimana dal trapianto (< 4 settimane), con ittero, dolore addominale e ascite (simile alla s. di Budd Chiari da contraccettivi). La prognosi è grave. La forma cronica insorge dopo mesi o anche qualche anno dopo l’inizio di un trattamento con immunosoppressivi/chemioterapici, soprattutto azatioprina, 6-mercaptopurina o uretano. Il quadro clinico è simile a quello della cirrosi.

Nota:

  1. L’ associazione tra tipo di danno e farmaco causale non è esclusiva: come mostrano parecchi degli esempi riportati, lo stesso farmaco può essere associato a tipi di DEF diversi
  2. Non trascurare il rischio di DEF da prodotti di erboristeria o da banco

Suggerimenti per la pratica.

Bibliografia.

Nota: la maggior parte delle informazioni sono reperibili nell’uno e/o nell’altro dei due trattati citati (1, 2). I riferimenti non sono richiamati nel testo. Alcuni riferimenti sono dalle citazioni 3-7, richiamate nel testo.

  1. Chitturi S, Farrell GC. Drug Induced Liver Diseases. In: Schiff E, Sorrell MF, Maddrey WC Editors. Schiff’s Diseases of the Liver. 9th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:1059-1127
  2. Pessayre D, Larrey D, Biour M. Drug Induced Liver Injury. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes J Editors. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press, 1999: 1261-1315
  3. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000; 356: 1255-9
  4. Merlani G, Fox M, Oehen HP & al. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 321-6
  5. Czaja AJ, Freese DK. AASLD Practice Guidelines. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis . Hepatology 2002; 36: 479-97
  6. Neuberger J, Seminar. Primary biliary cirrhosis. Lancet 1997; 350: 875-9
  7. Lee YM, Kaplan MM. Primary Sclerosing Cholangitis . N Engl J Med 1995; 332: 924-33

Per ulteriori approfondimenti sul danno epatico da farmaci, si consigliano le seguenti letture, disponibili sul sito web www.farmacovigilanza.org :

Torna all'elenco dei corsi disponibili