TOSSICITÀ POLMONARE DA AMIODARONE: CASI CLINICI
(Francesco Salvo e Laura Galatti, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia della Università di Messina)
Caso 1.
(Kaushik S et al. Acute pulmonary toxicity after low-dose amiodarone therapy. Ann Thorac Surg 2001; 72: 1760-1).
Un uomo bianco di 72 anni post-infartuato venne ricoverato a causa di angina e dispnea da sforzo. L'anamnesi patologica remota era positiva per diabete mellito, ipotiroidismo ed ipertensione. Il paziente fumava 90 sigarette al giorno. Diagnosticato un nuovo infarto, esso venne trattato mediate l'applicazione di doppio bypass coronarico. La sera dopo l'intervento insorsero fibrillazione atriale e tachicardia ventricolare. Oltre ad un beta-bloccante non meglio specificato, venne aggiunto amiodarone alla dose di carico di 3600 mg, somministrato per 3 giorni. A causa della persistenza della fibrillazione atriale e del flutter fu effettuata cardioversione elettrica, ma il paziente continuò ad alternare ritmo sinusale a fibrillazione e flutter. Dopo la dose di carico, la dose di amiodarone venne portata prima a 400 mg BID e poi a 400 mg die. Dopo sette giorni dall'intervento e dopo aver assunto un totale di 6,8 g del farmaco, il paziente manifestò febbricola e dispnea, che richiese trattamento con ossigeno. La conta leucocitaria mostrò oltre 15.000 globuli bianchi e si evidenziarono degli addensamenti nei lobi inferiori di entrambi i polmoni. La coltura dell'escreato non mise in evidenza colonie batteriche e l'ecocardiogramma non mostrò anomalie. Venne eseguita una TAC ad alta risoluzione che mise in evidenza infiltrato interstiziale bilaterale nei lobi polmonari inferiori caratterizzato da elevata attenuazione. Fu sospettata tossicità polmonare da amiodarone e fu interrotto il trattamento dopo una dose totale di 7,2 g. Nei sette giorni successivi, la saturazione dell'ossigeno continuò a scendere e fu iniziato il trattamento con prednisone 40 mg x 3/die. Al venticinquesimo giorno dopo l'intervento il paziente fu intubato e venne diagnosticata sindrome da distress respiratorio, evoluta in seguito in paralisi respiratoria completa. Il paziente veniva contemporaneamente trattato con diltiazem ev per controllare il ritmo cardiaco. Gradualmente le condizioni cliniche del paziente migliorarono e 60 giorni dopo la sospensione dell'amiodarone i polmoni del paziente ritornarono nella norma.
Caso 2.
(Burns K et al. Amiodarone pulmonary, neuromuscular and ophthalmological toxicity. Card Respir J 2000; 2: 193-197).
Un uomo di 62 anni fumatore (80 sigarette al giorno), iperteso, ipercolesterolemico, con arteropatia periferica, ischemia cardiaca, aritmia ventricolare e BPCO fu ricoverato perché da circa nove mesi soffriva di dispnea progressiva, parestesie periferiche, debolezza muscolare e riduzione dell'acuità visiva. Il paziente inoltre aveva da tempo dopo pranzo nausea e vomito intrattabile, talmente importanti che aveva perso circa 18 kg di peso corporeo. Il paziente era in trattamento con isosorbide dinitrato 30 mg/die, ASA 325 mg/die, pentossifillina 400 mg/BID, metoprololo 50 mg/BID, amiodarone 400 mg/BID e diltiazem a rilascio prolungato 120 mg/die.
Il paziente fu intubato prima di arrivare in ospedale a causa di un arresto respiratorio causato dall'inalazione del vomito post-prandiale. La radiografia polmonare mostrò delle opacità apicali bilaterali con linfoadenopatia iliare di sinistra, confermate successivamente dalla TAC durante la quale fu effettuato agoaspirato il cui risultato non fu giudicato attendibile. La broncoscopia non rilevò particolari alterazioni citologiche od infezioni batteriche, ma una marcata neutrofilia. Venne quindi effettato un intervento chirurgico diagnostico con prelievo di un pezzo operatorio che, dopo analisi istologica, mostrò fibrosi interstiziale e bronchiolare, foci di bronchiolite obliterativa, ispessimento della parete alveolare, numerosi macrofagi schiumosi e cellule con grado II di iperplasia. Le condizioni cliniche del paziente si complicarono per un infezione nosocomiale, prima polmonare poi settica, per angina instabile e diarrea da clostridium difficile. L'amiodarone fu sospeso (per un totale di 10 mesi di terapia) e fu iniziata una terapia con metilpredinisolone ev 100 mg ogni 6 ore, poi sostituito con prednisone 50 mg/die per quattro settimane. La condizioni cliniche del paziente migliorarono rapidamente con drastica riduzione radiologica delle opacità apicali in tre settimane. Le funzioni respiratoria, neurologica ed oftalmologica si ristabilirono completamente e il paziente venne dimesso.
Caso 3.
(Kanji Z et al. Amiodarone-induced pulmonary toxicity. Pharmacotherapy 1999. 12: 1463-1466).
Un uomo di 77 anni venne ricoverato dopo 4 giorni di dispnea progressiva e tosse non produttiva. Non aveva mai sofferto di malattie polmonari. La sua storia clinica era positiva per reflusso gastroesofageo, colecistectomia, ipercolesterolemia, ipertensione ed infarto del miocardio. Tre settimane prima del ricovero era stato effettuato bypass coronario complicato da un piccolo infarto postoperatorio. Sei giorni dopo l'intervento cominciò ad assumere amiodarone a causa di aritmia atriale e tachicardia ventricolare. Durante la prima settimana di trattamento assunse una dose di carico di 1,6 g/die seguita da una dose di mantenimento di 400 mg/die. Assumeva contemporaneamente cisapride 10 mg x 3 /die, pravastatina 20 mg/die, warfarina 1 mg/die e zopiclone 7,5 mg prima di coricarsi. Al momento del ricovero, 15 giorni dopo l'inizio della terapia con amiodarone, il paziente diventò pallido, diaforetico, tachipnoico, con febbre (37,8 C°), pressione arteriosa di 100/60 mmHg e frequenza cardiaca di 100 battiti/min. La radiografia toracica mise in evidenza infiltrati alveolari ed interstiziali diffusi a piccole effusioni pleuriche bilaterali. I suoi globuli bianchi erano 15.000 mm3. Fu sospesa la terapia con amiodarone e furono somministrati furosemide ev e nitroglicerina, visto che la sua frazione d'eiezione cardiaca era del 39%. A scopo precauzionale venne somministrato anche antibiotico per via endovenosa. Una TAC ad alta risoluzione mostrò diffusa attenuazione polmonare ed opacità periferiche che fecero pensare ad una polmonite indotta da amiodarone. Dopo tre giorni dal ricovero venne iniziata terapia con metilprednisolone 80 mg ogni 8 ore ev. Al quinto giorno il paziente venne intubato per progressiva insufficienza respiratoria ipossica. Il giorno dopo fu effettuata broncoscopia con lavaggio broncoalveolare, ma che non fu tollerata dal paziente. Il metilprednisolone venne portato a 500 mg ev seguito da un trattamento di mantenimento di prednisone 50 mg die per via nasogastrica. Una biopsia operatoria effettuata dopo nove giorni dal ricovero mise in evidenza una polmonite interstiziale diffusa con ispessimento dell'interstizio per accumulo di collageno con numerosi linfociti, essudato fibrinoso e macrofagi schiumosi negli spazi alveolari. Venne diagnosticata bronchiolite obliterante con polmonite organizzata (BOOP). Venne esclusa una eziologia batterica, virale o fungine e l'antibiotico fu sospeso. Le condizioni cliniche del paziente non migliorarono e morì 26 giorni dopo il ricovero.
Caso 4.
(Kanji Z et al. Amiodarone-induced pulmonary toxicity. Pharmacotherapy 1999. 12: 1463-1466).
Un uomo di 72 anni venne ricoverato per insufficienza respiratoria. Da cinque giorni soffriva di febbre, tosse non produttiva e dispnea progressiva. La sua anamnesi patologica remota era positiva per coronaropatia, ipertensione, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia ed 8 mesi prima del ricovero aveva sviluppato arresto cardiaco a causa di una fibrillazione ventricolare per la quale era in trattamento con amiodarone 300 mg/die. Assumeva inoltre ramipril 10 mg/die e aspirina 325 mg/die. Non aveva mai avuto problemi polmonari. Prima di essere ricoverato gli era stata somministrata per via endovenosa una dose elevata di diuretico e dobutamina per sospetto edema polmonare acuto. Si sospettò l'amiodarone come causa della tossicità polmonare e fu iniziato un trattamento antibiotico. Le condizioni respiratorie continuarono a peggiorare e si iniziò ad insufflare ossigeno. La radiografia polmonare mise in evidenza infiltrati interstiziali basali ma non effusioni pleuriche. Dopo l'introduzione di un catetere in arteria polmonare venne misurata una pressione di 11 mm/Hg. Una TAC ad alta risoluzione mostrò i segni della tossicità da amiodarone. Il pezzo bioptico prelevato durante un intervento esplorativo svelò una polmonite interstiziale cronica con un ingrossamento dell'interstizio per accumulo di tessuto fibroso ammassato con numerosi linfociti e cellule plasmatiche, macrofagi schiumosi negli spazi alveolari ed un quadro istologico di BOOP (bronchiolite obliterante con polmonite organizzata) nella maggior parte del tessuto analizzato. Non si trovarono segni di malignità o di infezione. Questo risultato fu giudicato compatibile con una tossicità polmonare indotta da amiodarone (AIPT). Venne iniziata una terapia con metilprdnisolone 500 mg ev per tre giorni seguita da prednisone 75 mg/die per via nasogastrica per 3 giorni. La sintomatologia si risolse completamente e venne applicato un defibrillatore per il controllo dell'aritmia.
Tossicità polmonare da amiodarone: criteri per riconoscerla
Come rilevato dai 4 casi sopra descritti la tossicità da amiodarone è una diagnosi per esclusione.
I pazienti presentano alcuni dei seguenti sintomi: tosse, dispnea, febbre, perdita di peso, dolore toracico all'inspirazione e raramente emottisi (1). Questi sintomi si possono manifestare a partire dal sesto giorno dall'inizio della terapia, ma possono comparire anche dopo anni, anche se spesso si manifestano nei primi 12 mesi (2).
L'età avanzata e la presenza di pre-esistenti patologie polmonari possono predisporre il paziente, ma nessun esame o sintomo clinico può far prevedere quale paziente possa sviluppare tossicità polmonare da amiodarone. La dose cumulativa totale ed elevate dosi giornaliere di mantenimento sono quelle che più frequentemente hanno portato all'insorgenza dell'evento. Tuttavia, come riportato anche nei casi clinici presentati, è possibile che l'evento si manifesti anche a dosi basse e per trattamenti di breve durata (1). Le indagini non invasive non sono affidabili per predire l'insorgenza della tossicità. Tuttavia, una riduzione della capacità di diffusione superiore al 20% impone un attento esame (3).
Le manifestazioni della tossicità polmonare da amiodarone, descritte in letteratura, comprendono: bronchiolite obliterante con o senza segni di organizzazione polmonare, polmonite interstiziale cronica con o senza fibrosi, masse polmonari solitarie o multiple o sindrome di stress respiratorio (4). La TAC può rilevare lesioni per accumulo di iodio (5). La capacità di diffusione può essere ridotta e il gradiente alveolo-arteriolare dell'ossigeno può essere aumentato (3). Nel liquido di lavaggio bronco alveolare si può trovare un aumento del contenuto dei fosfolipidi totali (serina-fosfolipide e fosfatidilinositolo), ma molto più spesso si riscontra un aumento del numero delle cellule privo di significato diagnostico (6). Le cellule schiumose non sono patognomoniche in quanto possono essere presenti in soggetti in trattamento con amiodarone che non svilupperanno mai tossicità polmonare. La loro assenza esclude però che si sia in presenza di tossicità polmonare da amiodarone (4). La biopsia mostra fibrosi, polmonite interstiziale aspecifica, iperplasia di grado III e macrofagi schiumosi. Anche la biopsia non permette di distinguere fra esposizione al farmaco e tossicità da farmaco (7).
Evoluzione clinica e trattamento
Sembra che le alterazioni polmonari da amiodarone possano guarire dopo la sospensione della terapia, anche senza l'ausilio dei corticosteroidi (8,9). La sintomatologia tende a risolversi dopo 2-4 settimane dall'interruzione del trattamento mentre i segni radiologici scompaiono in periodo di tempo compreso tra 3 ed 18 mesi (10). L'esecuzione periodica dei test di funzionalità respiratoria non aiuta nella valutazione dello stato di progressione della malattia, mentre la frequenza delle complicazioni polmonari può essere ridotta dalla ricerca della dose minima efficace, con riduzioni periodiche del dosaggio (8). In alcuni casi per risolvere la sintomatologia è sufficiente ridurre la dose senza somministrare corticosteroidi (11), in altri i corticosteroidi possono associarsi all'amiodarone senza ridurne la dose (12). Comunque sembra che il trattamento con corticosteroidi possa aumentare le probabilità di risoluzione della bronchiolite obliterante che evolve in polmonite. Infatti circa il 60% dei pazienti con bronchiolite obliterante subacuta trattati con corticosteroidi risponde con successo alla terapia, mentre se non si somministrano corticosteroidi la mortalità sale al 50%. Inoltre, il 25% dei pazienti non risponde ed il 15% muore nonostante la terapia con corticosteroidi (13,14). In generale, vista la possibilità di ricadute, viene raccomandato prolungare la terapia con corticosteroidi per almeno sei mesi (15).
Prevalenza ed incidenza nei trial clinici
Un grosso trial clinico canadese (CAMIAT) (16) ha riportato che il 3,8% dei 606 pazienti trattati per un periodo di 1,79 anni ha abbandonato il trial per reazioni avverse polmonari, ma non si è verificato alcun decesso.
Un secondo trial clinico europeo (EMIAT) (17) ha riportato che lo 0,8% dei 743 pazienti trattati ha sospeso la terapia a causa di eventi avversi polmonari, mentre le reazioni gravi polmonari hanno colpito il 5,2% dei trattati. Il 3,9% dei pazienti morì per cause respiratorie.
Una metanalisi (18) ha analizzato i dati di quattro trias clinici per un totale di 1465 pazienti trattati con almeno 400 mg/die di amiodarone. Gli autori hanno sottolineato un certo trend in aumento delle patologie polmonari nel gruppo ad amiodarone rispetto al placebo (OR 2.0, 95% IC 0,9-5,3), ma tale differenza non è risultata statisticamente significativa (p=0,07).
Meccanismo patogenetico
Il farmaco potrebbe legarsi ad alcuni fosfolipidi della membrana lisosomiale e bloccarne la normale degradazione enzimatica, risultando in un accumulo del farmaco nei lisosomi (19).
Secondo altri autori (4,20) si tratta di un processo immunologico mediato dai linfociti CD8 positivi, che hanno attività T suppressor e citotossica.
Bibliografia
Da pub med
Jessurun GA, Boersma WG, Crijns HJ. Related Articles, Links
Amiodarone-induced pulmonary toxicity. Predisposing factors, clinical symptoms and treatment.
Drug Saf. 1998 May;18(5):339-44. Review.
PMID: 9589845 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Torna all'elenco dei corsi disponibili