Corso di farmacovigilanza

SPERIMENTAZIONE DEI FARMACI E FARMACOVIGILANZA
Luigi Rossini Servizio di Farmacologia clinica e Tossicologia, Sezione di Farmacotossicologia umana - Centro Interuniversitario I.M.O., Dipartimento di Neuroscienze - Università Politecnica delle Marche, Ancona

Riassunto
È richiamata la fondazione della rete nazionale-internazionale nell' ambito dello sviluppo del I° Centro Interuniversitario cui ha contribuito l' Ateneo, compito collaborativo con la Regione Marche specificatamente assegnato dall'istituzione del Servizio di "svolgere l'attività di documentazione ed informazione farmaci", ribadendone la disponibilità permanente con l' avvio del processo di devoluzione dell' attuale normativa, per il Sistema Farmacovigilanza.

1. Gli aggiornamenti normativi del Sistema globale Farmacovigilanza, estesa alla Sperimentazione Clinica

Nella precarietà istituzionale presente, sono stati svolti per il secondo anno i Seminari corrispondenti al Titolo che, verosimilmente, potranno ripetersi, aggiornati, quanto meno per il terzo. Il procedere accelerato dell' evoluzione dei riferimenti basilari normativi ed applicativi della Farmacovigilanza (FV), che a tutt' oggi, secondo il DL 8.4.03, n. 95, G.U. n. 101, 3.5.03, "Attuazione della direttiva 2000/38/CE relativa alle specialità medicinali", mantiene distinti gli aspetti connessi alle segnalazioni di Reazioni avverse verificatesi in corso di Sperimentazione Clinica (SC) (Cf.: sub 3, art. 4 sostitutivo), presenta modifiche non trascurabili al DL 18.2.97, n. 44, oltre i provvedimenti citati nella nota Va della Relazione ⁽¹⁾, cui si rimanda per la completezza della trattazione del tema originale, contributi fondativi offerti continuativamente dall' Ateneo dorico alla Regione Marche, e non solo, fino al ‘96.

I primi commenti al DL 95, apparsi nel n. 2, giugno p.a., del periodico trimestrale dell' Ordine dei Medici-Chirurghi e degli Odontoiatri della Provincia di Ancona ⁽²⁾, oltre la stessa circolare 5.10.00, n.15, Suppl. G.U. n. 262, 9.11.00, possono estendersi in Sede informativa-educativa etica-professionale permanente ai temi ritenuti ineludibili, trattati nelle Sedi internazionali, ove i processi della corrente evidenza scientifica, non solo medica, anche quelli mirabili degli sforzi volontari della rete collaborativa Cochrane, sono giudicati inadeguati ⁽³⁾, troppo spesso eventualmente minati alle fondamenta ⁽⁴⁾, partecipi della più che deprecabile tendenza di fermarsi, nelle valutazioni dei contenuti, alle superficialità fuorvianti di criteri classificativi di fluttuante confusione ⁽⁵⁾. Come è scritto nella conclusione (Cf.: 153) le stesse Neuroscienze, soffrono di inaccuratezze e risultano "misleading, vastly oversimplified" ove la Letteratura non richiede riferimenti ai precedenti storici. Certamente, di più e meglio occorre predisporre per la stessa programmazione virtuale normativa che, dimostratasi inattuata, è sostituita dall' apporto, carente, delle modifiche sopravvenute.

Di fatto, continuano ad essere ignorati gli sconvolgimenti che si sono prodotti dall' inizio del nuovo millennio con la prima definizione del genoma umano e la conseguente, necessaria riprogrammazione/strutturazione delle tendenze della ricerca e pratica farmacotossicologica (umana) da quelle già orientate nel procedere dalla funzione fenotipo-genotipo a quelle prevalenti inverse, del maggiore prevedibile successo: sul punto si dovrà tornare a seguito delle note pregresse consuntive e della programmazione in corso ^(6-8); nondimeno, è deprecabile che non si sia anzitutto provveduto, oltre il cambiamento delle denominazioni e degli accentramenti, alla trasparente disponibilità illimitata, per quanto possibile completa delle gestioni informatizzate, necessaria per l' aggiornamento della pratica professionale, unitamente alla strutturazione dei processi di valutazione delle conoscenze acquisite ed in corso di, da svolgersi razionalmente anche in collaborazione aperta con le Sedi della ricerca internazionale e dell' Istituzione nazionale universitaria, quanto meno fondative della stesa Organizzazione mondiale di Sanità (Cf.: modificazioni dell' art. 1, sub 1, 2 a-f, ove le promozioni ed adozioni citate apoditticamente, mentre (sub 3) le Regioni, persistentemente menomate nel coordinamento degli sviluppi delle competenze, soltanto invitate ad avvalersi discrezionalmente di peraltro non meglio definiti Centri di Farmacovigilanza). Perplessità sussistono ove il nuovo art. 3 dispone, da parte del Titolare dell' autorizzazione dell' immissione in commercio (AIC), la notifica immediata "e comunque entro quindici giorni solari da quando ha avuto notizia" delle Reazioni avverse sospette gravi (ed inattese), con valutazioni scientifiche immediate a richiesta dei benefici e dei rischi in rapporti periodici - PSUR -, peraltro imposte ad intervalli di almeno 6 mesi; parimenti, ove l' art. 4, da parte del Responsabile FV delle strutture sanitarie, richiede l' inserimento in rete (eventualmente le copie cartacee) delle segnalazioni, - previa verifica della completezza e della congruità dei dati obbligatoriamente trasmessi – non oltre sette giorni solari dal ricevimento, essendo comunque acquisita una relazione clinica dettagliata per tutti i casi di Reazioni avverse ad esito fatale entro quindici giorni solari. Siamo certamente lontani dagli errori, per Talleyrand peggiori di un crimine ⁽⁹⁾, di regressioni che, sponsorizzate, assumono significati alternativi migliorativi proponendosi sostitutive, ove la raccolta delle informazioni di ritorno è dichiarata a scadenza mensile (Cf.: 10); le stesse normative peraltro contrastano intrinsecamente la definizione (Glossario in All. 1) della FV quale insieme delle attività il cui obiettivo è fornire, in modo continuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza, ... assicurando rapporti beneficio-rischio favorevoli, con informazioni sui rischi associati ai farmaci che derivano da a) segnalazioni spontanee di singoli casi di sospette Reazioni avverse; b) studi post-autorizzazione, nel rispetto della circolare citata 5.10.00, n. 15, dimostrata la necessità ed illustrati i benefici sanitari associati; c) banche dati sanitarie (?); d) informazione pre-clinica di sperimentazioni animali e informazioni dalle ricerche cliniche (escluse come citato nel comma 3 dell' art. 4 sostitutivo, cui si applica la direttiva 2001/20/CE, 4.4.01, obbligatoria al maggio 2004, peraltro pesantemente commentata ⁽¹¹⁾; e) - f). Si noti, il Glossario definisce le Reazioni avverse gravi, che provochino morte, disabilità o incapacità persistenti o significative, mettano in pericolo di vita, richiedano o prolunghino ospedalizzazioni, comportino anomalie congenite o difetti alla nascita, e quelle inattese, la cui natura, gravità o conseguenze non coerenti con il riassunto delle caratteristiche del prodotto, mentre per Sistema di segnalazione spontanea è definito il metodo basato sulla comunicazione, raccolta e valutazione la più completa di segnalazioni di sospette Reazioni avverse, da comprovarsi, evidentemente con le metodiche dell' evidenza scientifica nell' accezione più vasta ed attuale associate agli eventi comunque osservati (Vanno sempre segnalate le Reazioni associate all' uso dei vaccini e dai farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo ed inclusi in elenchi pubblicati periodicamente dal Ministero della salute).

Oltre le definizioni ed i commenti già esposti, risaltano dunque nella normativa riveduta i periodi di latenza delle trasmissioni, che contrastano con l' immediatezza giudicata altrimenti necessaria: il sistema OMS fondato in Italia, sviluppato da WHO-ITA / ITA-OMS con i primi 6 Paesi (oggi 71), favorisce la trasmissione elettronica dei rapporti, la cui trascrizione avviene con aggiornamento on line, overnight (Cf.: Vigibase 12). L' ignorare, negli stessi documenti ministeriali e regionali, degli apporti informatici ben noti (es., nell' ambito OMS, dell' iniziativa riconosciuta dell' avvio, da parte di WHO-ITA / ITA-OMS, della prima connessione delle reti nazionali tramite il Centro tecnico collaborativo internazionale, proposto in sede nazionale italiana, poi sostenuto dalla sede di Uppsala (Cf.: WHO, M10/07/22⁽²⁾⁾; non secondariamente, dello stesso contributo richiesto, approvato (Cf.: Rapporto finale della convenzione Centro Studi MINSAN 13.1'89 "Per una ricerca di messa a punto di un programma statistico-modellistico per il rilevamento dei consumi e la valutazione dei benefici e risorse di alcuni gruppi di farmaci, utilizzando i dati della banca dati OMS, Uppsala"), come delle impostazioni operative iniziali dei dati sperimentali analitici pre-clinici unitamente a quelli osservazionali, esplorativi-epidemiologici (Cf.: 13), evolute nelle soluzioni susseguentemente adottate negli aggiornamenti modellistici resi iterativamente operativi in Sede di massima collaborazione mondiale di sanità (Cf.: Uppsala Reports 17-19/02, 21-23/03), comprova l' inadeguatezza tuttora presente, proposta nello stesso ambito europeo confinata nel MeDRA, dell' evidenza farmacotossicologica globalmente aggregata e disponibile, implementata nel sistema che più di ogni altro ha sostenuto il compito di contribuire alla definizione delle demarcazioni di confine.
Evitando qui di soffermarci sulle problematiche delle prolissità del sovrapporsi eventualmente ripetitivo delle varietà delle Banche Dati di differenti propositi, connesse anche alla rapportazione degli eventi avversi che includano quelli di danno/mancato beneficio per relativa inefficacia (Cf.: 14-16), occorre non sottacere che, nella situazione di confusione innegabilmente connessa ai ritardi delle carenze normative, si assista non senza fraintendimenti ⁽¹⁷⁾ al ricorrersi delle pretese di giudizi di scontate ovvietà paradigmatiche, recupero inconsapevole di autorigenerazioni financo vissute quali apporti e conquiste originali, nient' altro che operazioni di rimozione nell' inconscio della memoria storica (Cf.: 18), mentre è innegabile il persistere, oltre la mancata trasparenza associata alle limitate accessibilità dei dati comunque acquisiti, l' incertezza ed ambiguità delle valutazioni, per contro già implementate con la formalizzazione delle interviste in loco, l' attuazione dei provvedimenti anche analitici d'ordine specialistico farmacotossicocinetico i più rapidi, in comprovato rispetto della confidenzialità, quivi condotti, sviluppati dall' origine in controllo di qualità internazionale del maggiore, indiscusso prestigio (Cf.: 1, 19-24).
Parimenti fondamentale il recepire atteso nella normativa dell' urgenza dell' implementazione automatica, ove il rischio identificato e quantificato nei data bases di aggiornamento comune, delle comunicazioni sistematiche anzitutto al Rapportatore, e suo tramite al paziente consenziente all' esposizione del trattamento, come attuato dall' ITA-OMS, punto essenziale sul quale si interverrà oltre, propositivamente, anche nel presente contesto, peraltro sulla linea ministeriale più di recente auspicata (Cf.: Box 1, 2, pagg. 5-7 in 25).

Nell' ambito della visione parziale, comunque vissuta quale tradizione il cui tempo appare trascorso senza i più che necessari rinnovamenti sostanziali, la raccolta delle informazioni (qui citate quali spontanee, di fatto innegabilmente quanto contraddittoriamente sia volontarie che rese obbligatorie, - e conseguentemente ancor più affette dagli svantaggi dell' "underreporting" -), estesa con risultati provati agli infermieri per il sistema della "carta gialla anglosassone" ⁽²⁶⁾, potrà esserlo per i pazienti secondo una decisione dibattuta per il rischio paventato di una gestione dell' input prevalente non scientifica, con proposte di rimando all' Imprenditoria farmaceutica, che dovrebbe sostenere il carico economico delle valutazioni, affidate ad esperti potenzialmente indipendenti ⁽²⁷⁾. L' elevato abbandono, ed il ritiro, anche recente, di prodotti medicinali ⁽²⁸⁾, e le a tutt' oggi inefficaci, insufficienti protezioni e prevenzioni dei rischi, che coinvolgendo l' Imprenditoria stessa possono giungere a distruggerla ⁽²⁹⁾, si osserva, purtroppo si riproducono con le grida puntualmente lanciate dall' autorità delegata, apparentemente inascoltate ⁽³⁰⁾, mentre l' informazione ai pazienti, che si vorrebbe migliorata come stabilita in ambito europeo, riconferma l' inadeguatezza generale presente dei provvedimenti assunti ⁽³¹⁾. Il "Management forum dell' eccellenza professionale" continua a produrre convenzioni e documenti sugli accertamenti/controlli di qualità e dell' aderenza terapeutica, associati alla FV ⁽³²⁾, ma la stessa prevenzione della iatrogenesi evitabile, compito cui il sistema FV non può non contribuire ⁽³³⁾, ove anche si continui ad ignorare l' ormai maturato smascheramento della separazione fittizia con la ricerca ricondotta al trialismo clinico tradizionale - di cui gli approfondimenti esposti alla sezione successiva -, non può più non avvertire le necessità delle analisi delle conseguenze degli errori umani connessi agli incidenti avversi clinici i più comprensivi, in sede ospedaliera, ambulatoriale ed extra- ^(34-45), disputa le crisi epocali irrisolte della malpratica medica ⁽⁴⁶⁾ e richiede garanzie le più generalizzate di sicurezza, invocando l' applicazione più estesa dell' informatica medica ⁽⁴⁷⁾.

L' intelligenza di giudizio storico dell' aforisma risalente a Talleyrand, propria alla nomenclatura espressione più elevata dell' attuale volontà e sentimento popolare, ove, peggio, non sia vissuto inconsciamente l' epochè husserliano quale "stato di eccezione" di bene inappropriabile (Cf.: 48), si continua a ritenere non possa rifuggire dall' implementare operativamente, con ogni possibile metodo razionale di approfondimento, l' applicazione, nella gestione sociale del rischio, dei cosiddetti "principi precauzionali" non standardizzati, di estrema variabilità delle interpretazioni ⁽⁴⁹⁾. Più specificamente, nei contributi stessi di Venulet ⁽⁵⁰⁾, unitamente a quelli continuativamente impersonalmente offerti dai "WHO-advisers" fondativi del Sistema globale FV (Cf.: "Dalla Farmacologia sperimentale a quella sociale" 51), sono state affrontate ed iterativamente tutte dibattute le tematiche che destano oggi le perplessità più eclatanti ^(52-55), pertinenti significativamente alle libertà istituzionali della stessa medicina didattica e della ricerca accademica, ove "l' omeostasi senza riserve" delle organizzazioni di salute più emerse evolve verso il collasso ⁽⁵⁶⁾, accelerato dalla crisi delle cronicizzazioni ⁽⁵⁷⁾. Non è noto alcun altro percorso di salvataggio se non quelli che si propongano di mitigare con ogni sforzo di identificazione anzitutto i possibili meccanismi - sia pure di riferimento modellistico inizialmente grezzo ⁽⁵⁸⁾– tesi alla risoluzione degli ostacoli del ricorrente indeterminismo ⁽⁵⁹⁾. Anzitutto, occorre riconoscere che dal tempo delle prime raccolte delle segnalazioni delle Reazioni avverse ai farmaci a cura di WHO-ITA / ITA-OMS, anche impregiudicabilmente dai controlli di qualità perseguiti come sopra qui rammentato, fino alle 1.000 per anno, sia pure prevalentemente marchigiane ^{(22-24, 60-68)}, praticamente troppo poco si è progredito, nel nostro Paese, come risulta scorrendo l' analisi affidata al Coordinatore centrale, distribuzione citata per l' esercizio 2001 a cura dell' Organo ministeriale ⁽²⁵⁾ ove sono conteggiate 7.024 segnalazioni, 147 dalle Marche, comunque lontane dall' obbiettivo standard di riferimento indicato dall' OMS in 30 x anno x 100.000 abitanti. Ciò che riconferma l' amarezza delle occasioni internazionali perdute, a tutt' oggi apparentemente potenzialmente rese irriducibili dalle insufficienze dell' adeguamento nazionale e loco-regionale della normativa, rimanendo impregiudicato se le Reazioni avverse dei Progetti CRONOS (donepezil e rivastigmina), ANTARES (etanercept e infliximab), SITS-MOST (alteplase) e altri osservazionali analoghi rientrino soltanto in aree informative riservate ai centri con accesso via user ID e password.

1.2. Tematiche ricorrenti della Sperimentazione clinica farmacotossicologica

Con riferimento alle SC per gli studi di fase Ia - per i quali esistano dati adeguati di sicurezza -, IIa e IIIa, stante l' esenzione dagli accertamenti sulla innocuità e composizione, da espletare dall' Istituto Superiore di Sanità, il Giudizio/Delibazione di notorietà espresso dai Comitati etici (CE) per ogni singolo medicinale di non nuova istituzione (di cui sia stata completata la procedura ove la composizione e presenza nelle fasi di preparazione del materiale di origine bovina, acquisiti i pareri necessari per i prodotti della terapia genica e cellulare somatica, o di somministrazione mediante dispositivi), per una sola indicazione, associazione eventuale e via di somministrazione, esplicita fra l' altro una sintesi dei dati esistenti di Farmacovigilanza, assicurando la comunicazione delle Reazioni avverse serie ed inattese, come di ogni notizia che possa modificarlo. Le decisioni sui dati esistenti, propedeutici, come quelle conseguenti all' osservazione delle Reazioni in corso di acquisizione nell' attuazione dei protocolli delle sperimentazioni, soprattutto per i prodotti di non nuova istituzione ove - All. 1 quater, Circolare n. 15, sub c), fase IIIa, ultimo comma - "generalmente le condizioni degli studi dovrebbero essere il più possibile vicine alle normali condizioni d' uso", eludono l' inclusione, continua, per così dire tendenzialmente istantanea, on line, nelle Banche dati di cui al sub c) citato del DL attuativo n. 95, archivi per loro natura istitutiva intrinsecamente imparziali, di riferimento indistinto globale. Per contro, il Rapporto Nazionale in distribuzione sulle Sperimentazioni Cliniche dei Medicinali ⁽⁶⁹⁾, valuta qualitativamente e quantitativamente le ricerche farmacologiche pre- e post-registrative, con controllo della qualità dei dati tramite il Referente dei CE che a richiesta possono accedere ai dati analizzando le SC condotte in ambito regionale (pag. 13), gli Sponsors hanno il compito di inserire nell' Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali (OsMed) tutte le informazioni richieste (pag. 10), le registrazioni delle Reazioni è dovuta ai medesimi e la segnalazione propagata a tutti i CE dei Centri partecipanti allo studio (pag. 12), e le informazioni delle Banche Dati locali sono suddivise, alcune memorizzate in archivio storico non disponibili per l' analisi, non visibili agli stessi altri utenti partecipi delle sperimentazioni (pag. 11). Ancora a pag. 11 il profilo aziendale sanitario locale accoglie le sperimentazioni dell' apertura operativa in sede extraospedaliera, fasi IIIa e IVa, limitate secondo il Decreto ministeriale 10.5.01, G.U. n. 139, 18.6.01 ai sanitari di medicina generale (MG) ed ai pediatri di libera scelta (PLS), mentre (pag. 140, Glossario, Appendice 2) spetta agli Studi di fase IVa dei farmaci in commercio la valutazione del valore terapeutico (sic) e/o gli effetti dannosi (farmacovigilanza)(sic) nell' usuale contesto di prescrizione. Scopo indicato della SC in fase Ia è fornire una valutazione preliminare sulla sicurezza, valutata a breve termine in fase IIa, mentre l' andamento e le caratteristiche delle più frequenti Reazioni avverse devono dunque essere indagati in fase IIIa. Gli aggiornamenti discussi dei criteri di fondazione del Giudizio ^{(70, 71)} hanno incluso gli aspetti connessi alla definizione della Fase IIIa, ove è richiesta l' indagine sull' andamento e le caratteristiche delle più frequenti Reazioni avverse, etc., mentre per la sperimentazione che includa la bioequivalenza e biodisponibilità, estesa alla Fase IVa (Cf.: All. 2 - 3, 6-10, Suppl. GU 9.11.00, n. 262 citato) è parimenti indubbio il sovrapporsi se non la coincidenza delle accezioni fondative alle ricerche farmacotossicologiche, indissolubilmente d' ordine analitico ed esplorativo (Cf.: 72) al Sistema FV stesso, riferimenti peraltro premessi ai sub 1-10 e 18, trattati agli artt.i 2-5, 16-17 della Direttiva 2001/20/CE, 4.4.01, GUCE L 121/34, 1.5.01 (Bastino qui, nell' ambito dei contributi della ns.a rete int., gli ulteriori richiami operativi sinteticamente presentati in 73, 74, citazioni indicate).

Collateralmente all' attività legislativa (ed esecutiva, tramite decretazioni non di precarietà che non paventino "stati di eccezione", peraltro analizzati (Cf.: 46), quella amministrativa centrale si è distinta, ad ulteriore merito della Direzione Generale della Valutazione dei Medicinali e della Farmacovigilanza (DGVMF), non solo nelle riformulazioni, ma nello sviluppo definito strategico di proposte informative, concretamente diffuse nella mirabile nuova serie fino al n. 5, anno IX, 2002 (febbraio 03) del BiF ⁽²⁵⁾ e nella logica dei Registri dell' OsMed, parimenti qui commentati limitatamente ai temi in aggiornamento di Farmacovigilanza e Sperimentazione. Ebbene, escluso il riferimento per la registrazione dei farmaci innovativi nell' ambito delle procedure di mutuo riconoscimento secondo l' accordo europeo già in corso di estensione agli altri Paesi, il proposito normativo di considerare l' assistenza come ambito della ricerca, "passaggio-chiave che peraltro non trova riscontro in altri paesi", non risulta applicato ove le aspettative delle migliori qualità della vita associate all' ottimizzazione potenzialmente personale, individualizzata, dell' impiego dei prodotti medicinali secondo criteri regolamentati, iterativamente standardizzati di continuità terapeutica-assistenziale dell' avvenuta cronicizzazione delle patologie. Certamente, tematiche non riducibili alle espressioni percentuali delle differenze delle sperimentazioni condotte dagli Enti pubblici o privati, prevalentemente o meno nelle Aziende sanitarie (ospedaliere/territoriali) e loro eventuali associazioni a quelle istituzionalmente preposte alle ricerche (ed educazione superiore). Le autorità centrali manageriali, soggette come i professionisti generalisti al doppio processo associato di validazione tradizionale Delphi ^{(75, 76)}, ove chi giudichi parimenti sottoposto, per garantire risultati di lunga accettabilità, a formazione estensiva ^{(77, 78)}, nell' impegnarsi sui percorsi della giungla della ricerca clinica presente ^(79-84) non ignorano le limitazioni del trialismo tradizionale, non solo per le patologie rare ⁽⁸⁵⁾, ove il consenso sia richiesto a pazienti incompetenti ^(86-92), e gli studi osservazionali presentino eventualmente risultati non meno significativi di quelli sperimentali ^(93-95), ma, nelle stesse caterigorizzazioni dei prodotti biotecnologici non più protetti dalle brevettazioni (OPBS 1-3 96) occorrerà universalmente avvertire l' esigenza del rinnovamento del processo di educazione/preparazione (Cf.: 97, 98), che, perseguendo il ruolo dell' autonomia nella bioetica ⁽⁹⁹⁾, ampiamente discusso nei Seminari sulla base della documentazione distribuita ⁽¹⁰⁰⁾, intendano sia per normativa, che per pratica applicativa - da regolamentarsi ! ⁽⁴⁶⁾ - rimanere fermi nel perseguire screenings diagnostici genotipici e fenotipici, più che tradizionalmente non integrati ⁽¹⁰¹⁾, sia pure metodologicamente evoluti ^{(102, 103)}.

Benvenuti dunque i proclami sulla SC, non solo per la medicina del territorio ⁽¹⁰⁴⁾; nondimeno, la citata Direttiva 2001/20/CE, ove si propone il "Ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative, relative all' applicazione della buona pratica clinica nell' esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali per uso umano", realizzate anzitutto le procedure comunitarie di sorveglianza - indicata in premessa sub 18 come sinonimo della farmacovigilanza -, di cui gli artt.i 16, 17 e 19, non potrà non evolvere ben oltre le problematiche e le perplessità dei riconoscimenti delle responsabilità personali sia degli sponsors che dei componenti i CE, e delle necessità dei monitoraggi intensivi di lungo termine delle stesse Reazioni avverse (11; 105, 106), indicati i fondi per le esecuzioni nelle strutture, che non siano più esplicitate carenti ... .

Appare dunque sempre più prioritario, ai livelli stessi più elevati della programmazione corrente, approfondire l' analisi della rivoluzione scientifica in atto, fatti che la sezione successiva della rassegna si propone di richiamare. Nondimeno, e per concludere la presente, si rileva che i dati sulla globalità dei consumi dei medicinali mediante programmi di monitoraggio sulle prescrizioni, che debbano essere monitorizzati con la vigente, riconfermata normativa di implementazione regionale, non risultano a tutt' oggi correlati quali denominatori a quelli dell' aderenza terapeutica comprovata, mancando delle verifiche comunque standardizzate di controllo di qualità della validità delle osservazioni degli eventi, nè della significatività iterativamente aggiornata dei rilevamenti (auto)classificativi delle Reazioni avverse. La normativa sostitutiva del Sistema nazionale FV, incerta, permane comunque inadeguata al livello loco-regionale nel corrispondere alla necessità di compiutezza delle conoscenze, indispensabile alla stessa didattica farmacotossicologica clinica preposta all' aggiornamento permanente dei nuovi Corsi triennali, come già per quelli specialistici, delle professioni sanitarie.

2. Educazione dei professionisti operatori del Sistema globale Farmacovigilanza: Aggiornamenti farmacotossicologici presupposti alla medicina personalizzata

Dal quotidiano web del Medico italiano 27 giugno 03, si conferma che per il Preside della Facoltà dell' Ateneo meneghino, "stiamo scivolando verso una caduta di qualità ed una perdita di eccellenza", mentre, "se l' Italia continuerà a non investire nella formazione dei medici del futuro, rischiamo di trovarci una generazione di professionisti impreparati"⁽¹⁰⁷⁾. Il "Futuro dei Farmaci"⁽¹⁰⁸⁾ come le Rassegne citate ^(6-8), sottesa la presa d' atto ribadita, hanno pertanto rappresentato appropriati, tempestivi contributi consuntivi e programmatori che, per la stessa preparazione degli Operatori del Sistema FV, dalla Farmacogenetica alla Farmacogenomica, sono vissuti in altri contesti quali prerequisiti della più sentita, maturata partecipazione ^{(108, 109)}. Se a Tel Aviv è proposta l' implementazione urgente, nel corso della preparazione medica, di un corso triennale di 27 Insegnamenti al fine di comprendere le ragioni della minore efficacia, come della comparsa delle tradizionali Reazioni avverse associate al polimorfismo degli alleli dei sistemi metabolizzanti ⁽¹¹⁰⁾, si dovrà eccepire che ormai la sindrome metabolica, codificata dalla stessa OMS ⁽¹¹¹⁾, è analizzabile non rinunciando ad applicare alle complessità biomediche le fondamentali leggi termodinamiche ⁽¹¹²⁾, avvertendo quale impostazione etica imprescindibile, nel risalire dal progresso della biologia sperimentale alla clinica ⁽¹¹³⁾, la necessità di chiarire anzitutto e per le stesse problematiche proprie alla FV, definizioni fondamentali IUPHAR, come per la potenza, che persistono ambigue ⁽¹¹⁴⁾. La fenomenologia ha contribuito alla convinzione che "stiamo imparando ad esprimerci" ⁽¹¹⁵⁾, e non possiamo certamente fingere di ignorare che, ad es., per le stesse basi fondamentali delle Neuroscienze sia necessario dirimere quali i modelli confermati, sec. Monod-Wyman-Changeux, oppure sec. Koshland-Nemethy-Filmer, per gli agonisti parziali ^(116,117). Le analisi genomiche/proteomiche/metabolomiche, aggiornate ^(118-123) allo studio dell' assemblaggio funzionale dei domini di interazione dei sistemi regolatori ⁽¹²⁴⁾, esigono ormai risoluzioni rapide possibili intorno al picosecondo ⁽¹²⁵⁾, senza le quali le incompletezze delle conoscenze non permettono di risalire alle dinamiche funzionali recettoriali integrate, base delle identificazioni dei meccanismi delle Reazioni avverse ⁽¹²⁶⁾.

Nella globalizzazione programmatoria della Facoltà vissuta alla base della variante politecnica presente, è dunque più che mai riconfermata sia la necessità preliminare del potenziamento delle reti interuniversitarie dei Centri interdipartimentali, che si siano occupati istitutivamente della messa in comune delle tecnologie analitiche implementate dalle origini (Cf.: I.M.O.127), che ancor prima investire per l' aggiornamento sistematico tecnologico degli strumenti complessi nelle Sedi ove operino gli addetti presenti, prima di creare doppioni alternativi magari affidati a specialisti clinici emergenti. Gli apporti basici, si confermano, infatti, innegabili nelle fasi in cui i polimorfismi richiedono ridefinizioni sempre più aggiornate, complesse ed integrate delle funzioni, sulle quali si è insistito (Cf.: 6-8, 108). Per rendere attuativa, oltre i cambiamenti dei nomi, la ricerca superiore associata alle Reazioni avverse, si impone dunque non più soltanto il fermarsi alle affermazioni dei ruoli potenziali della Farmacogenomica, limitate alla genomica della diagnostica e terapia medica ^(128-131), sia pure estesa ad es. alle varianti epigenetiche dei sistemi di metilazione di sequenze DNA identificate selettive (Cf.: 132-134,135), nè tanto meno impegnarsi in supposti perfezionamenti parte di suddivisioni di classificazioni provate infondate per eccesso di semplificazione, ad es. delle Reazioni avverse di Tipo A (intorno al 80%, predicibili di suscettibilità e predisposizione mono/oligogenica, accertate dalle relazioni identificate dose-effetto) e, per converso, di Tipo B, proponendo rinnovati trialismi sia pure controllati, prospettici, randomizzati ^(136-138). Altrove, la programmazione quinquennale seguita al cinquantennio dalla definizione della struttura a doppia elica del DNA, del futuro della ricerca genomica quale disciplina centrale e coesiva di quella biomedica, ha posto in risalto le priorità degli investimenti finalizzati agli approfondimenti degli aspetti tipicamente farmacotossicologici integrati con la biologia, il mantenimento della salute come prevenzione, diagnosi e riabilitazione delle malattie, di coinvolgimento della dimensione sociale organizzata (Si vedano i 3 temi principali ed i sei incrociati derivati in 139). Le difficoltà persistenti nell' attuazione delle genotipizzazioni non più di pools, ma di "single nucleotide polimorphisms"(SNPs) individuali hanno già imposto l' avvio in consorzi pubblici e privati, cui però è stato escluso l' apporto nazionale, del progetto lanciato nell' ottobre 2002, da completarsi in un triennio, per l' identificazione preliminare degli aplotipi, combinazioni di alleli di siti SNP vicini, che rimangano immodificati nelle trasmissioni accomunate per generazioni, riflettendo la storia evolutiva pregressa (Cf.: human haplotype map, "HapMap Project"), ma anche in questo caso, il nuovo riferimento della variabilità genetica esclude quella globale epigenetica, fenotipica, la cui conoscenza è parimenti necessaria per riconoscere sistematicamente le dinamiche delle differenti sensibilità ai farmaci, sia per le Reazioni ricercate di beneficio, che per quelle avverse, frutto possibile, auspicato, della Farmacotossicologia epocale del nuovo millennio (Si veda: 140-141).

Significativamente, mentre l' Imprenditoria farmaceutica procede ormai alla raccolta sistematica del DNA di ogni paziente arruolato nelle Sperimentazioni, proponendosi di analizzare le associazioni SNP-aplotipi con le selettività, efficacie e comparse delle Reazioni avverse, preparandosi ad affrontare la rivoluzione della medicina personalizzata diagnostica e terapeutica, che imporrà la riduzione delle ampiezze di mercato per quei trattamenti che eticamente dovranno essere limitati a sottogruppi di pazienti di numerosità sempre più limitate (Cf.: 142, 143), il progetto quinquennale dell' Istituto Nazionale di Ricerca del Genoma Umano citato ⁽¹³⁹⁾ evidenzia il massimo impegno nello studio esteso ai geni regolatori e protettori, partecipi alla prevenzione e suscettibilità delle patologie nelle situazioni di impatto ambientale non trascurabile, implementando quel concetto esteso, integrato del rischio di cui si è trattato nel paragrafo 1.1. Approccio per il quale è comprovata imprescindibile la strutturazione basilare di riferimento analitico ed esplorativo della FV nel contesto europeo-nazionale, come in quello regionale-locale, al tempo in cui si rende ancor più eclatante l' inadeguatezza delle ricerche cliniche-epidemiologiche, denominate di "medicina molecolare", negli stessi accertamenti delle associazioni funzionali potenziali cellulari multifattoriali-poligeniche, risultati affetti da carenze sistematiche di impostazione, che hanno potuto renderle troppo scarsamente conclusive. Purtroppo, troppo spesso si è perfino ignorato che, per raggiungere risultati di interesse singolare-personale, tanto più quando si intenda raggiungere valutazioni del rischio clinico-individuale tenendo conto delle cinetiche degli adattamenti ambientali, acquisiti, inducibili, delle patologie e trattamenti pregressi, alimentari, dello stile e qualità di vita, etc., è necessario estendere le analisi a campioni di numerosità sufficiente (Cf.: 108, 144-149). In effetti, la "publication bias", oltre le verifiche in discussione citate in ⁽⁵⁾, ribadisce il disarmante "once is never enough" del fondatore degli studi farmacologici clinici, oggi ridefiniti SC, e chiama in causa responsabilità etiche inaccertate quanto diffuse, sulle quali si è insistito ^{(108, 150)}, fatti che ancor più risaltano nel presente contesto.

3. Prospettive dell' attuale rivoluzione della ricerca e pratica del Sistema globale Farmacovigilanza

Il Consensus Report della Ia Conferenza int. sulla Rapportazione dei consumatori delle medicine (CRM), risalente al 29 Settembre-1 Ottobre 2000 ⁽¹⁵¹⁾ dovrebbe aver convinto della necessità del feedback anche dai pazienti per migliorare i segnali precoci delle possibili complicazioni associate all' uso dei farmaci (inclusi i diagnostici), non ancora pubblicati e neppure previsti apertamente disponibili, osservati nelle stesse fasi delle SC.
È infatti ormai maturato eticamente ineludibile che il consenso personale del soggetto sottoposto a qualsiasi trattamento a seguito di procedimenti diagnostici anche preventivi, non solo di identificazione genotipica (Cf.: 152), sia incompleto senza contestualmente renderlo compiutamente edotto delle conseguenze anche potenziali, tanto meno vietandogli di partecipare volontariamente, attivamente, al rinnovamento dell' informazione di ritorno resa disponibile per il miglioramento integrato, globale, della sicurezza, efficacia, riduzione degli sprechi connessi all' uso e potenziale abuso ricorrente della pratica farmaceutica.
Dunque, "full sharing" informatico quale prologo preliminare, implementabile nel Programma OMS, giustificato essenziale per l' educazione professionale come per la vicendevole collaborazione civile di chi più trae vantaggio (anche imprenditoriale), ma indissociabilmente sostiene rischi e costi del sistema FV.

Non si intende più, inoltre, insistere sulla consapevolezza ormai altrettanto diffusa, quanto inequivocabile, delle necessità scientifiche dell' acquisizione delle conoscenze possibili, che evitino fraintendimenti per le formulazioni modellistiche dei moduli e dei protocolli "a circuito di retroazione chiuso", comuni alle spirali tecnologiche della (bio)ingegneria dei sistemi vieppiù complessi nell' evoluzione biomedica presente ⁽¹⁵³⁾, per le stesse definizioni correnti proprie alle Neuroscienze, auspicate estensive dalle reti dei geni a quelle comportamentali ⁽¹⁵⁴⁾; forse, non senza approfondire la preparazione logica per dirimere dubbi persistenti, risolvere opposizioni delle differenze, congetture e confutazioni, proteggerci dalle falsificazioni (Cf.: 155).

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