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Interazioni farmacocinetiche tra alcol e psicofarmaci.
(Francesco Salvo, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università degli Studi di Messina)

Weathermon e Crabb ⁽¹⁾ hanno proposto due tipi di interazioni alcol-farmaci:

• modificazioni farmacocinetiche: l’alcol interferisce con il metabolismo dei farmaci;
• modificazion farmacodinamiche: l’alcol aumenta gli effetti del farmaco, in particolare nel SNC (es. sedazione).

Le prime, argomento della presente trattazione, si manifestano soprattutto a carico del fegato dove alcol e farmaci vengono per la massima parte metabolizzati, frequentemente dagli stessi isoenzimi.

Nelle tabelle 1 e 2 vengono riportati i dati presenti in letteratura sulle interazioni farmacocinetiche tra alcol e psicofarmaci.

Le tabelle 1 e 2 mostrano come il metabolismo dei farmaci sia più accentuato negli alcolisti che nei non bevitori. La somministrazione cronica di alcol aumenta la quantità microsomiale di citocromo P450 (vedi tabella 5), con un aumento della capacità metabolizzatrice del fegato ⁽¹¹⁾. Nonostante l’emivita plasmatica di molti psicofarmaci venga ridotta dall’ingestione cronica di alcol, il meccanismo resta ancora poco chiaro. Inoltre il suo effetto sulla distribuzione del farmaco deve ancora essere studiato più estesamente. L’effetto dell’ingestione cronica di alcol sui farmaci con variabile estrazione epatica, con variabile legame proteico, con elevata distribuzione tissutale e con metabolismo microsomiale o non sarà quindi molto differente.
A proposito di ciò, è bene ricordare che Sellers ed Hollowey ⁽¹¹⁾ ritengono impossibile prevedere con sicurezza la probabilità ed il meccanismo delle interazioni farmacocinetiche dell’alcol con altri farmaci per le seguenti variabili:

1. la quantità di farmaco legato alle proteine plasmatiche;
2. l’estrazione epatica del farmaco dal sangue durante il metabolismo di primo passaggio;
3. la reale distribuzione spaziale del farmaco.

Ad esempio i suddetti autori ritengono che l’effetto di farmaci ampiamente legati alle proteine plasmatiche (es. benzodiazepine, fenitoina, tolbutamnide e warfarina), viene alterato dall’alcol, mentre quelli (es. meprobramato, glutetimide, fenobarbital e pentobarbital) che hanno elevata quota libera nel plasma, ne risentono poco. Di conseguenza le interazioni tra alcol e psicofarmaci diventano clinicamente significative solo se questi ultimi sono in elevata percentuale legati alle proteine plasmatiche ⁽¹¹⁾.

Interazioni ad esito letale fra alcol e psicofarmaci sono riferite in letteratura ed alcuni casi sono riportati in tabella 3 e 4.

Metabolismo degli psicofarmaci
Al fine di evitare possibili interazioni tra alcol e psicofarmaci ed in particolare associazioni multiple fra psicofarmaci ed alcol, è importante ricordare che gli antidepressivi e gli antipsicotici sono essenzialmente metabolizzati dal CYP2D6 ed dal CYP2C19 (tabella 5 e 6).

Va inoltre ricordato che, sebbene tali farmaci siano principalmente metabolizzati dal CYP2C19 e dal CYP2D6, essi possono essere metabolizzati da più di un’isoforma enzimatica.
CYP2C19 e CYP2D6 inoltre mostrano polimorfismo genetico, che ne aumenta o ne riduce l’attività. Tale polimorfismo mostra delle differenze significative nelle diverse razze. Ad esempio i metabolizzatori lenti sono più frequenti tra gli orientali che non nei caucasici (più del 20% contro il 2-6%) ^(63-65), mentre i metabolizzatori ultrarapidi della debrisoquina sono più frequenti negli etiopici (30%). In quest’ultimo caso, dopo che il farmaco è stato somministrato alla normali dosi terapeutiche, risulterà difficile ritrovarlo nel plasma o comunque le sue concentrazioni saranno subterapeutiche. Di contro un metabolizzatore ultrarapido per un profarmaco (quei farmaci che per agire hanno bisogno di essere metabolizzati) potrebbe essere soggetto ad un aumento della frequenza degli eventi avversi, ma non ad un aumento dell’efficacia terapeutica.
Se un paziente assume contemporaneamente due o più farmaci che vengono metabolizzati e che inibiscono il metabolismo della stessa isoforma del CYP, si innesca un meccanismo di competizione dei farmaci per questo enzima con alterazione dei loro parametri farmacocinetici rispetto alla mono-somministrazione.
Il cervello è l’organo bersaglio dei psicofarmaci e la localizzazione cerebrale del CYP è piuttosto differente rispetto a quella epatica. Anche se le concentrazioni del CPY nel cervello sono molto inferiori a quelle epatiche, il CYP cerebrale può alterare significativamente la concentrazione locale del farmaco ^(66,67).

Conclusioni
L’importanza clinica e la gravità delle interazioni alcol-farmaco dipendono dal tipo di interazione. Va ricordato infine che, in presenza di significative interazioni farmacocinetiche, l’effetto farmacodinamico può essere sostanzialmente più rilevante rispetto a ciò che ci si aspetterebbe.

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