Corso di farmacovigilanza

Un nuovo sistema di classificazione delle ADR?
(Laura Galatti ed Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

(Un recente lavoro, apparso sul British Medical Journal ad opera di Aronson e Fermer ⁽¹⁾ propone un nuovo e diverso approccio alla classificazione delle ADR, denominato dagli autori DoTS. Riteniamo opportuno farne una ampia sintesi allo scopo di contribuire ulteriormente ad una riflessione sulla segnalazione delle sospette reazioni avverse da farmaci e di approfondire la problematica sulla loro classificazione. LG & APC)

La classificazione delle ADR
Nel 1958, Wayne ⁽²⁾ distinse per primo gli eventi avversi da farmaci in prevedibili e non; tale suddivisione venne confermata nel 1964 da Lasagna ⁽³⁾. Successivamente, nel 1973, Levine ⁽⁴⁾ distinse le reazioni avverse in dose dipendenti ed indipendenti, suddividendole in acute, subacute e croniche mentre Wade e Beely ampliarono tale distinzione ⁽⁵⁾ inserendovi anche gli effetti teratogeni. Le ADR, su proposta di Rawlins e Thompson ⁽⁶⁾, vennero in seguito classificate in:

Tale semplice e didattica classificazione non solo contribuisce a delineare, durante la sperimentazione pre-marketing, alcuni aspetti tossicologici del farmaco, poiché i trial clinici possono rivelare le ADR di tipo A ⁽⁸⁾, ma permette anche di predire come si potrà ridurre il rischio di alcune di esse modificando la dose del farmaco.
Questa classificazione tuttavia non tiene presente che alcune reazioni dipendono non solo dalla dose, ma anche dal tempo di esposizione (es. osteoporosi da glucocorticoidi) e fa sì che la nausea ed il vomito dose-dipendenti (tipo A) da eritromicina vengano classificati anche nelle reazioni di tipo B, perché non farmacologicamente prevedibili.
A fronte di tali ed altri problemi, la classificazione è stata modificata ^(9-13) ed estesa ad altri tipi di reazioni, elencate in ordine alfabetico, che includono quelle di ⁽¹⁴⁾:

Tuttavia anche questa classificazione più ampia si basa solo sulle proprietà del farmaco (caratteristiche farmacologiche e dose-dipendenza o meno del suo effetto). L’imputabilità di una ADR si basa, al contrario, anche sul decorso temporale della stessa, che è evidente in ogni paziente. Così il decorso temporale della relazione in singoli individui ha permesso di individuare l’associazione fra alotano ed epatite ⁽¹⁵⁾ e di distinguere ADR simili tra loro, come le due forme di trombocitopenia da eparina ⁽¹⁶⁾, le due forme di anemia da cloramfenicolo ⁽¹⁷⁾ e le reazioni di fotoallergia e fotosensibilità ⁽¹⁸⁾.
Il decorso temporale da solo non permette tuttavia di avere una classificazione soddisfacente delle ADR poiché ignora informazioni importanti sulla suscettibilità individuale.

La nuova classificazione: DoTS
Alla luce di quanto sopra, Aronson e Fermer ⁽¹⁾ hanno proposto una ulteriore classificazione, descritta come tridimensionale ed indicata con la sigla DoTS, che prende in considerazione per ogni ADR:

Dose-dipendenza
Sebbene le ADR su base immunologica, così come altre ADR, non vengano considerate dose-dipendenti, sono chiaramente dose-dipendenti le seguenti reazioni immunologiche:

E’ dunque ingannevole suggerire che le ADR di tipo B non siano dose-dipendenti ⁽⁷⁾ e sarebbe preferibile suddividerle, in base alla dose, in:

Ciò anche in base al fatto che gli effetti (sia benefici che avversi) dei farmaci, proprio perché sono espressione di interazioni tra entità chimiche e quindi soggette alla legge d’azione di massa, sono sempre in qualche modo dose correlati.
Gli autori definiscono le ADR da dosi terapeutiche standard come effetti collaterali ed includono in tale definizione sia quelli che si verificano a causa di un effetto farmacologico differente dall’effetto terapeutico che quelli che si verificano per l’effetto terapeutico, ma in un altro tessuto.

Questo dimostra che molti effetti farmacologici dipendono sia dalla concentrazione del farmaco che dal sito d’azione e dal decorso temporale dalla sua comparsa. Sulla base di quanto sopra, gli autori distinguono due modelli di relazioni temporale delle ADR:
Reazioni tempo-indipendenti
Sono ADR che possono insorgere in ogni momento del trattamento, indipendentemente dalla sua durata, e si verificano o:

come effetto farmaceutico, quando la dose e/o la biodisponibilità vengono alterate, come succede se si prescrive lo stesso farmaco, ma con una formulazione farmaceutica differente (es. litio);
come effetto farmacocinetico, quando la concentrazione del farmaco nel sito d’azione viene modificata (es. la tossicità della digossina quando la funzionalità renale peggiora)
come effetto farmacodinamico, quando la risposta farmacologica è alterata senza una modificazione della concentrazione (es. la tossicità della digossina in associazione ad una deplezione di potassio).

Quando insorge una tale reazione, la sua dipendenza temporale può essere influenzata dalla cinetica del farmaco.
Reazioni tempo-dipendenti
Esistono 6 sottotipi di ADR tempo-dipendenti: rapida, da prima dose, precoce, intermedia, tardiva e ritardata.

Reazioni rapide: sono così classificate quelle che si verificano solo quando un farmaco viene somministrato troppo rapidamente [es. sindrome dell’uomo rosso da vancomicina ⁽²⁵⁾].
Reazioni da prima dose: sono così classificate quelle che si verificano dopo la prima dose del trattamento e non necessariamente in seguito. [es. ipotensione dopo la prima dose di un ACE-inibitore ⁽²⁶⁾; reazioni di ipersensibilità di tipo I]. Nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I, la manifestazione avviene dopo la prima dose del trattamento sia che sia stata registrata sia che non sia stata registrata una precedente esposizione; il 30% dei pazienti che sviluppano anafilassi da penicillina non hanno avuto una tale esposizione ⁽²⁷⁾.
Reazioni precoci: sono così classificate quelle che si verificano all’inizio del trattamento e verso cui il paziente sviluppa tolleranza [es. cefalea da nitrati].
Reazioni intermedie: sono così classificate quelle che si verificano con un certo ritardo; ma che presentano scarso o nessun rischio di insorgenza tardiva, se non si sono verificate dopo un certo tempo [es. reazioni di ipersensibilità: a) di tipo II (trombocitopenia da chinina), b) di tipo III (nefrite interstiziale da penicilline), c) di tipo IV (ipersensibilità cutanea agli antistaminici e rash pseudoallegico da ampicillina / amoxicillina ⁽²⁸⁾ e reazioni non allergiche (aumento del rischio di neutropenia da carbimazolo e del tromboembolismo venoso da antipsicotici)]. Le reazioni intermedie si verificano in popolazioni di individui con differente suscettibilità: quelli ad alto rischio hanno la reazione e smettono di assumere il farmaco; quelli a basso rischio non hanno la reazione e si considerano superstiti sani. Dunque, dopo un certo tempo la popolazione a rischio sembra ridursi.
Reazioni tardive: sono così classificate quelle che si verificano raramente o non si verificano affatto all’inizio del trattamento, ma il rischio aumenta con un’esposizione continuata o ripetuta. [es. l’osteoporosi da corticosteroidi, la discinesia tardiva da antagonisti dei recettori dopaminergici, la retinopatia da clorochina e la deposizione dei fosfolipidi da amiodarone]. Sono reazioni tardive anche quelle che si verificano quando un farmaco viene interrotto o quando la sua dose viene ridotta dopo un trattamento prolungato [es. sindrome da sospensione di oppiacei e benzodiazepine, ipertensione dopo sospensione di clonidina e di metil-DOPA, infarto acuto del miocardio dopo sospensione di beta-bloccanti].
Reazioni ritardate: sono così classificate quelle che si osservano un certo tempo dopo l’esposizione, persino se il farmaco viene sospeso prima che appaia la reazione [es. carcinogenesi (adenocarcinoma vaginale in donne che sono state esposte a dietilstilbestrolo nell’utero), teratogenesi (focomelia da talidomide)].

Suscettibilità
Il rischio di una ADR differisce fra i membri di una popolazione esposta. In alcuni casi, il rischio di una ADR si presenterà in soggetti sensibili e sarà assente in altri. In altri casi la sensibilità segue un andamento di distribuzione continua (es. aumento della suscettibilità con un aumento del danno della funzionalità renale).
Le cause di alterata sensibilità ai farmaci che causano ADR sono molte e molte sono quelle ancora sconosciute. Gli autori elencano quelle riportate in tabella 1.

Tabella 1. Esempi di ADR dovute a particolari situazioni di sensibilità
Causa di sensibilità	Esempi
Genetica	Porfiria
Sensibilità alla succinilcolina
Ipertermia maligna
Polimorfismo dell’isoenzima CYP
Età	Neonati [cloramfenicolo ⁽²⁹⁾]
Anziani [ipnotici ⁽³⁰⁾]
Sesso	Intossicazione da alcool
Effetti neuropsichiatrici da meflochina ⁽³¹⁾
Tosse da ACE inibitori
Sindrome simil-lupus ⁽³²⁾
Alterazioni fisiologiche	Uso di fenitoina in gravidanza ⁽³³⁾
Fattori esogeni	Interazioni tra farmaci
Interazioni col cibo [es. succo di pompelmo con farmaci metabolizzati dal CYP3A4 ⁽³⁴⁾]
Patologie	Insufficienza renale [es. litio ⁽³⁵⁾]
Cirrosi epatica [es. morfina ⁽³⁶⁾]

Gli autori fanno alcuni esempi di applicazione della loro classificazione
Osteoporosi da corticosteroidi: l’evento verrebbe classificato come collaterale per la dose (Do), tardivo in base al tempo di comparsa (T) e dipendente dall’età e dal sesso in base alla suscettibilità (S).
Anafilassi da penicilline: l’evento avverso verrebbe classificato come da ipersensibilità per la dose (Do), da prima dose in base alla comparsa (T) e non compreso perché richiedente una prima sensibilizzazione (S).
Epatotossicità da isoniazide: l’evento avverso verrebbe classificato come: collaterale per la dose (Do), intermedio per il tempo di comparsa (T) e dipendente da corredo genetico (metabolismo del farmaco), età, sesso, fattori esogeni (alcool), patologie (malnutrizione).(S)
Secondo gli autori, il classificare le ADR in questa maniera dovrebbe permette ai medici di prendere in considerazione le implicazioni per la loro gestione.

Una classificazione di questo tipo potrebbe fornire anche informazioni più ampie ed inglobare tutti i requisiti per una classificazione utile delle ADR (tabella 2).

Tabella 2. Aspetti secondo i quali la segnalazione delle ADR in base alla dose, al tempo e alla suscettibilità soddisfano i criteri di una soddisfacente classificazione
Criterio	Classificazione
Criterio	ADR correlata alla dose	ADR correlata al tempo	ADR correlata alla suscettibilità
Permette la classificazione in base alle caratteristiche cliniche	NO la dipendenza dalla dose non è sempre chiara con l’osservazione clinica e non sempre sono disponibili studi sugli intervalli di dose.	SI il decorso temporale di una ADR può essere osservato direttamente nei singoli individui o nelle popolazioni	TALVOLTA dipende dal tipo di suscettibilità
Fornisce delucidazioni sul meccanismo d’azione	NO indica solo il range di dosi alle quali essa si verifica	SI differenti meccanismi hanno anche differenti decorsi temporali	SI il meccanismo e la suscettibilità sono spesso correlati
Evita di assegnare ADR a più di una categoria	NO	SI	NO una ADR può essere associata a molteplici fattori di suscettibilità
Suggerisce come monitorare le ADR	SI	SI	SI
Suggerisce strategie di farmacovigilanza per la popolazione	SI	SI inoltre rende il paziente consapevole di possibili ADR	SI può identificare pazienti ad alto e a basso rischio
Contribuisce a fornire decisioni sul trattamento o ad evitare le ADR	Solo alcuni tipi	SI	Solo alcuni tipi
Guida lo sviluppo e la regolamentazione dei farmaci	SI può contribuire a definire il range di dosaggio terapeutico	SI suggerisce strategie per il monitoraggio durante lo sviluppo di un farmaco e dopo la sua commercializzazione	SI definisce sottogruppi ad alto o a basso rischio