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Etanercept ed effetti avversi nel corso dei trial clinici
Nadia Piacentini e Alessandra Russo, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell'Università di Messina

Indice:

1. Descrizione
2. Indicazioni
3. Effetti avversi
   1. Rischio di infezioni
   2. Oncogenicità
   3. Immunogenicità
   4. Rischio ematologico
   5. Rischio neurologico
   6. Rischio pediatrico
   7. Teratogenicità
   8. Rischio cardiaco
   9. Altro
4. Bibliografia

1. Descrizione
L’etanercept è una proteina di fusione, ricavata dalle cellule ovariche del criceto, che mima il recettore fisiologico del TNF alfa. Il TNF alfa è una citochina che ha un importante ruolo nel processo infiammatorio associato all’artrite reumatoide. Viene somministrato per via sottocutanea ed è il secondo inibitore del TNF alfa ad essere stato messo in commercio, dopo l’infliximab, un anticorpo ricombinante ⁽¹⁾.

2. Indicazioni
Questo farmaco è indicato per la terapia di seconda linea dell’artropatia psoriasica negli adulti, dell’artrite reumatoide negli adulti e dell’artrite cronica giovanile. Inoltre è indicato per la terapia di prima linea dell’artrite reumatoide grave e progressiva.

3. Effetti avversi da monitorare
Secondo l’agenzia regolatoria europea, 1.809 pazienti sono stati trattati con etanercept nell’ambito di trial clinici condotti in Europa e negli Stati Uniti, di cui 879 trattati per almeno un anno e 79 per almeno due anni ⁽²⁾.
Il 42% di questi pazienti ha avuto una reazione cutanea locale nel sito d’iniezione, ma solo due pazienti hanno interrotto la terapia per questo motivo ⁽²⁾. Le reazioni comprendevano eritema, prurito, dolore o rigonfiamento. Generalmente le reazioni comparivano durante i primi mesi di terapia e duravano 3-5 giorni ⁽³⁾. Nei trial americani, il 7% dei pazienti presentava ancora rossore nel sito di iniezione quando si sono presentati per l’iniezione successiva.
Durante i trial clinici gli eventi avversi sistemici sono risultati rari. Alte dosi di etanercept sono state associate ad un’incidenza più alta di infezioni del tratto respiratorio rispetto al placebo ⁽²⁾, ma l’associazione non è certa, poiché i gruppi di pazienti studiati erano relativamente piccoli, il follow up limitato e lo scopo principale degli studi non era l’identificazione di eventi avversi.
a) Rischio di infezioni
Secondo l’agenzia regolatoria europea, il 58% dei pazienti trattati con etanercept nei trial clinici ha sviluppato infezioni ⁽²⁾. Le più frequenti sono state le rinofaringiti e le sinusiti ⁽³⁾. Nei trial controllati con placebo, le infezioni gravi nei pazienti che assumevano etanercept (circa l’1%) non sono risultate più frequenti.
Sono stati riportati casi di tubercolosi, setticemia e infezioni fatali negli Stati Uniti, ma molti di questi pazienti avevano fattori predisponenti ⁽³⁾.
Una rassegna di tutti i dati provenienti da trial clinici e dagli studi postmarketing ^(4,5) ha evidenziato una incidenza di 4,3 casi per 100 anni-paziente di infezioni gravi, che hanno richiesto ospedalizzazione o terapia antibiotica parenterale, tra quelli che assumevano etanercept ⁽⁴⁾. Questa incidenza è simile a quella osservata prima dell’avvento degli inibitori del TNF (3,9-12,8 per 100 anni-paziente) ⁽⁴⁾. Nove casi di tubercolosi sono stati diagnosticati tra i 103.000 pazienti trattati ⁽⁵⁾. Nei trial clinici, nessuno dei 19 pazienti con una storia di tubercolosi ha avuto una riattivazione durante la terapia, che durava per una media di 22 mesi.
b) Oncogenicità
Secondo l’agenzia regolatoria europea, 7 dei 531 pazienti trattati con etanercept e 1 dei 154 pazienti a cui era stato dato un placebo durante i trial clinici hanno avuto una nuova diagnosi di cancro. Tutti i tumori maligni nei pazienti in trattamento attivo si sono sviluppati in pazienti a cui erano stati dati 25 mg di etanercept per via iniettiva ⁽²⁾. Considerando la durata del trattamento, l’incidenza è risultata pari a 0,021 casi/anno/persona nei pazienti trattati con etanercept e di 0,022 casi/anno persona nei pazienti con placebo.
Tra maggio 1999 e dicembre 2000, sono stati riportati 18 casi di linfoma in pazienti statunitensi che ricevevano etanercept ^(6,7). Il rischio di linfoma sembra essere più alto nei pazienti con artrite reumatoide rispetto alla popolazione generale, ma ci sono troppi fattori sconosciuti per poter giungere a conclusioni certe sull’associazione etanercept-rischio di cancro ⁽⁸⁾.
c) Immunogenicità
Anticorpi anti-etanercept sono stati identificati nel 4% dei pazienti che ne assumevano 25 mg, due volte alla settimana ⁽²⁾. Tuttavia, gli anticorpi non erano neutralizzanti e non è stata evidenziata alcuna relazione dose-effetto. Non è stata stabilita nessuna associazione tra anticorpi anti-etanercept ed eventi avversi. Anticorpi anti DNA nativo sono comparsi nel 3% dei pazienti che assumevano etanercept e quelli antinucleo nell’11% ⁽²⁾. Questi anticorpi non sono stati associati alla comparsa di malattie autoimmuni, come il lupus, ma, anche in questo caso, la durata del trattamento ed il follow up sono stati troppo brevi per poter trarre conclusioni certe. Uno studio su 156 pazienti trattati con infliximab ha mostrato anticorpi anti DNA nativo nel 14% dei casi ⁽⁹⁾. Dopo la commercializzazione sono stati riportati molti casi di lupus ^(10-12).
d) Rischio ematologico
Nei trial clinici non è stata osservata nessuna particolare tossicità ematologica ⁽²⁾. Nei primi due anni di commercializzazione negli Stati Uniti, circa 80.000 pazienti sono stati trattati con etanercept. Sono stati spontaneamente notificati 10 reazioni ematologiche (3 aplasie midollari e 7 pancitopenie), di cui 5 mortali, a causa di complicanze infettive ⁽¹³⁾. Le reazioni sono insorte tra 2 settimane e 5 mesi dopo l’inizio della terapia. Alcuni pazienti stavano contemporaneamente assumendo, o avevano assunto da poco, farmaci con riconosciuta mielotossicità (metotrexate, leflunomide, ciclofosfamide, azotioprina).
e) Rischio neurologico
Nel 2000, l’agenzia regolatoria europea ha raccolto 14 casi di malattia demielinizzante in pazienti trattati con etanercept ⁽¹³⁾. La responsabilità dell’etanercept non è stata stabilita. Fino ad aprile 2001 sono stati riportati all’organo regolatorio americano 2 casi di sclerosi multipla, 2 esacerbazioni di sclerosi multipla, 2 casi di malattia neurologica compatibile con la sclerosi multipla, 1 caso di deterioramento mentale, con rechallenge positivo, 1 caso di leucodistrofia ed 1 caso di neurite ottica ⁽¹⁴⁾. Esacerbazioni di sclerosi multipla sono state osservate in due trial di altri inibitori del TNF alfa, ipotizzando la presenza di un effetto di classe ⁽¹⁵⁾.
f) Rischio pediatrico
L’incidenza di eventi avversi durante la fase non comparativa di un trial pediatrico è stata del 62% ^(16-18). Durante la fase in doppio cieco l’incidenza è stata del 60% nel gruppo con etanercept e del 31% nel gruppo con placebo. Dei 58 bambini trattati con etanercept dopo la fine della fase in doppio cieco, il farmaco è stato sospeso in 2 casi: a causa di un’infezione da pox virus con meningite asettica in un caso e di uno shock setticemico da streptococco di gruppo A nel secondo caso ⁽¹⁸⁾.
g) Teratogenicità
Studi suggeriscono che l’etanercept non è teratogeno nei ratti e nei conigli ⁽²⁾. Tuttavia, il riassunto delle caratteristiche del prodotto afferma che, in assenza di dati sull’uomo, l’etanercept dovrebbe essere evitato in gravidanza ⁽¹⁹⁾.
h) Rischio cardiaco
L’etanercept è stato testato sull’insufficienza cardiaca di stadio avanzato. Sono stati condotti 2 studi controllati con placebo su un totale di circa 1800 pazienti, che continuavano la loro terapia per lo scompenso cardiaco. Entrambi i trial sono stati interrotti dopo pochi mesi. In uno, dopo una media di 11 mesi di terapia, il tasso di mortalità complessiva è risultato di circa il 18% nel gruppo trattato contro il 14% del gruppo controllo. Nell’altro trial, dopo una media di 6 mesi di terapia, il tasso di mortalità complessiva è risultato di circa il 7% nel gruppo trattato e del 9% nel gruppo controllo. Nessuna delle differenze è risultata statisticamente significativa. Sono stati riportati casi di peggioramento dello scompenso cardiaco durante la terapia ⁽¹⁹⁾.
i) Altri eventi avversi
L’organo regolatorio americano ha riportato 14 casi di convulsioni e 13 casi di perforazione intestinale in pazienti ⁽¹⁴⁾, ma nessuna conclusione certa può essere tratta sull’associazione causale tra farmaco ed evento.

Bibliografia

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