Corso di farmacovigilanza

Uso dei tiazolidindioni: i suggerimenti dell’American Heart Association e dell’American Diabetes Association
(Maria Antonietta Catania, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Premessa
Il rosiglitazone ed il pioglitazone sono due farmaci appartenenti alla classe dei tiazolidindioni (TZDs) ⁽¹⁾, indicati sia in monoterapia che in combinazione con sulfanilurea, metformina, o insulina quando la dieta, l’attività fisica ed un solo farmaco non riescono a ridurre i valori glicemici ⁽²⁾. Oltre ad abbassare la glicemia, questi farmaci esercitano degli effetti benefici su parametri cardiovascolari, come il profilo lipidico, la pressione arteriosa, i biomarkers flogistici, la funzione endoteliale e lo status fibrinolitico ^(3,4).
Tuttavia, sono in aumento i casi di edema che possono verificarsi durante il trattamento con questi farmaci. Poiché i pazienti diabetici hanno un rischio aumentato per patologie cardiovascolari e molti hanno delle cardiopatie preesistenti, l’edema che a volte si accompagna all’uso di TZDs può essere oggetto di discussione e potrebbe essere un’avvisaglia o un segno di insufficienza cardiaca congestizia. Un’analisi dei pazienti ospedalizzati con diagnosi di diabete e scompenso cardiaco congestizio ha indicato che il numero di questi pazienti dimessi in terapia con TZDs è aumentato dal 7.2% al 16.2% nel giro di tre anni ⁽⁵⁾.
Dato che l’edema è il più frequente effetto collaterale della terapia con TZDs ed è anche un segno che già di per sé è spesso oggetto di dilemmi clinici, essendo imputabile a molteplici cause ⁽⁶⁾, i medici avrebbero bisogno di una guida qualora l’edema (o un inaspettato aumento di peso), si riscontrasse in un paziente sottoposto a TZDs.

Le raccomandazioni
Alla luce di quanto sopra, l’American Diabetes Association e l’American Heart Association hanno organizzato un gruppo di lavoro per valutare l’uso di TZDs nei pazienti con preesistente patologia cardiaca ed in quelli che sviluppano edema o un aumento di peso inaspettato in corso di terapia con TZDs. Questo gruppo di lavoro ha elaborato un rapporto contenente le seguenti raccomandazioni

Accertarsi che il paziente abbia o meno una cardiopatia sottostante (es. precedente infarto del miocardio o altre coronaropatie, precedenti episodi di scompenso, o significative patologie della valvola aortica o mitrale).
Indagare se il paziente stia assumendo farmaci che possono causare ritenzione di liquidi (es. vasodilatatori, FANS) o edema pretibiale (es. Ca⁺⁺-antagonisti).
Valutare la patogenesi dell’edema che può essere già presente per essere sicuri che la condizione di scompenso sia antecedente all’inizio della terapia con TZDs. La presenza di edema, non causato dallo scompenso, non è una controindicazione all’uso di TZDs. Comunque, se presente, il grado di edema dovrebbe essere monitorato con cura durante la somministrazione di TZDs.
Determinare se il paziente presenti dispnea, soprattutto sotto sforzo, che potrebbe essere dovuta a cause cardiache o meno (es. asma, patologia polmonare cronica ostruttiva, obesità) in modo da stabilire il quadro clinico iniziale. I pazienti con questi sintomi dovrebbero essere monitorati con cura, soprattutto nei primi tre mesi di terapia.
Rivedere l’ECG più recente, se indicato. L’ECG potrebbe mostrare un infarto miocardico clinicamente silente o un’ipertrofia ventricolare sinistra, due condizioni che sono fattori di rischio per lo scompenso cardiaco congestizio.
Istruire il paziente prima di iniziare la terapia con TZDs affinché riporti ogni nuovo segno o sintomo manifestatosi durante il trattamento, come aumento di peso corporeo superiore a 3 Kg, edema pretibiale (soprattutto se ad insorgenza acuta e con un incremento rapidamente progressivo), dispnea o astenia in assenza di una causa apparente.

In pazienti senza una patologia cardiaca diagnosticata, i TZDs dovrebbero essere prescritti in accordo con il loro foglietto illustrativo. É necessario tenere presente che l’aumento di peso e/o l’edema sarà riscontrato più facilmente nei pazienti in trattamento concomitante con insulina.
Quando un TZD è prescritto ad un paziente che non ha una patologia cardiaca provata, ma ha uno o più fattori di rischio per scompenso cardiaco congestizio, si dovrebbe iniziare la terapia a basse dosi (es. rosiglitazone 4 mg/die o pioglitazone 15 mg/die) ed incrementare gradualmente il dosaggio fino ad ottimizzare il controllo glicemico, prestando attenzione a segni come aumento di peso, edema periferico o scompenso cardiaco.
In pazienti che non hanno segni o sintomi di scompenso cardiaco congestizio, ma hanno una ridotta frazione di eiezione (es, <40%), i TZDs dovrebbero essere utilizzati al dosaggio più basso. I dosaggi possono essere aggiustati gradualmente dopo diversi mesi di trattamento al fine di ottimizzare il controllo glicemico, tenendo sempre sotto osservazione il paziente per evidenziare l’insorgenza di edema e sintomi e segni di scompenso. È bene anche monitorare, con apposite indagini strumentali, la funzionalità cardiaca.

In pazienti che rientrano nella I e II classe NYHA (New York Heart Association) dello scompenso cardiaco (nessuna o lieve limitazione dell’attività fisica), i TZDs dovrebbero essere utilizzati con cautela, iniziando il trattamento al dosaggio più basso (es. rosiglitazone 2 mg/die, pioglitazone 15 mg/die). L’osservazione del paziente durante il graduale aumento del dosaggio consente di registrare un aumento di peso, l’edema o l’esacerbazione dello scompenso cardiaco. In questi pazienti bisognerebbe eseguire più spesso la misurazione dell’HbA1C. I trials clinici in corso aiuteranno a stabilire la sicurezza dei TZDs in questi pazienti.
Non usare, al momento, i TZDs in pazienti con segni e sintomi di III e IV classe NYHA (marcata limitazione dell’attività fisica o impossibilità ad effettuarla),

Una volta iniziato il trattamento con TZDs, i pazienti dovrebbero essere addestrati a valutare il guadagno di peso o la presenza di edema pretibiale. Se si sviluppa edema, soprattutto nei primi mesi di terapia, il medico dovrebbe sospettare la presenza dello scompenso. Sintomi suggestivi di scompenso cardiaco congestizio sono: ortopnea, dispnea parossistica notturna, tosse inspiegata o astenia, edema pretibiale. Dovrebbe essere eseguito un esame obiettivo per valutare la presenta dei segni di scompenso (es. distensione delle giugulari, ritmo di galoppo S3, rantoli polmonari). L’edema pretibiale, associato con ognuno di questi sintomi o segni, potrebbe essere una manifestazione dello scompenso anche in assenza di una preesistente storia di cardiopatia. Anche in assenza di una patologia cardiaca preesistente, dovrebbe essere effettuata una valutazione cardiaca non invasiva che includa ECG ed ecocardiogramma, in modo da rilevare cambiamenti nella funzionalità cardiaca durante il trattamento con TZDs.
Se si verifica l’edema e lo scompenso non è presente durante la terapia con TZD, dovrebbero essere ricercate altre cause prima di attribuirne l’insorgenza al farmaco. Per esempio, potrebbero essere responsabili altri farmaci capaci di causare edema pretibiale ed insufficienza venosa,. La presenza di edema con una precedente proteinuria potrebbe indicare una sindrome nefrosica. Si possono prescrivere dei diuretici o, qualora il paziente li assumesse già come antiipertensivi, se ne potrebbe aumentare il dosaggio, sebbene l’efficacia dei diuretici nell’edema TZD-correlato potrebbe essere variabile. Diversi studi hanno suggerito che l’aggiunta di un ACE-inibitore (da solo o in associazione con un diuretico tiazidico) potrebbe ridurre l’edema correlato ai calcio-antagonisti diidropiridinici. Per estensione, poiché un edema da vasodilatazione si può verificare anche con i TZDs, si potrebbe attuare la stessa strategia ^(7,8), accompagnata dalla riduzione del dosaggio del TZD o dalla sua sostituzione con un altro farmaco ipoglicemizzante.
In caso di diagnosi ex novo di scompenso cardiaco congestizio, anche in assenza di una precedente disfunzione del ventricolo sinistro, l’impiego di TZDs dovrebbe essere riconsiderato. Un cambiamento di dosaggio o un’interruzione temporanea o definitiva sono delle ovvie opzioni, ma nessuna di queste è ideale per tutti i pazienti. La terapia dello scompenso cardiaco congestizio dovrebbe essere iniziata in accordo con le linee guida vigenti ⁽⁹⁾. In assenza di una disfunzione sistolica, sono sufficienti solo i diuretici, come la furosemide. La durata della terapia diuretica è variabile, poiché dipende dal miglioramento delle condizioni del paziente e dalla scomparsa della ritenzione di liquidi in seguito alla sospensione dei TZDs.
Nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra accertata che hanno sviluppato un’insufficienza cardiaca congestizia durante il trattamento con TZDs, il farmaco dovrebbe essere sospeso e dovrebbe essere presa in considerazione una terapia con diuretici, ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina, beta-bloccanti e digossina, secondo la severità delle condizioni del paziente ed in base alle linee guida esistenti per lo scompenso.

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