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Reazioni avverse nei bambini, un programma di monitoraggio intensivo in Canada.
(Alessandra Russo, Achille P. Caputi. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Il problema
E’ semplicemente impossibile identificare tutte le conseguenze inattese dei farmaci prima della loro commercializzazione. Ciò è dovuto ai limiti insiti nei trial clinici pre-marketing, all’individualità degli effetti dei farmaci negli esseri umani e all’impossibilità che le reazioni avverse rare siano rilevate prima che al farmaco sia esposto un numero sufficientemente elevato di pazienti.
Negli Stati Uniti è stato stimato che annualmente i costi di morbilità e mortalità associate a farmaci si aggirano fra 30 e 130 bilioni di dollari ⁽¹⁾.
Particolare preoccupazione desta la mancanza allarmante del riconoscimento delle ADR nei bambini, in quanto solo pochi report hanno descritto tale problema in questa popolazione ^(2-4). I trial pre-marketing spesso non includono bambini che possono essere a rischio per ADR eccezionali o con un’aumentata frequenza di ADR in confronto alla popolazione generale ⁽⁵⁾. Secondo il Ministero della Salute canadese e la Food and Drug Administration americana, meno del 25% dei farmaci in commercio possono essere considerati sicuri ed efficaci per l’impiego nei neonati e nei bambini ⁽⁶⁾.
Pertanto, non desta meraviglia che non esista un programma completo mirato all’identificazione, trattamento e prevenzione delle ADR nei bambini ⁽⁷⁾.
Uno studio condotto a Boston ha confermato di recente che, statisticamente, l’incidenza di possibili eventi avversi da farmaco è significativamente superiore nei bambini rispetto agli adulti ⁽⁸⁾.
Anche altri fattori aumentano il rischio di ADR nei bambini, ad esempio questi pazienti non sanno valutare ed esprimere la risposta ai farmaci ⁽⁹⁾.
Chiaramente, sono necessarie informazioni più accurate per comprendere sia l’ambito del problema sia la reale incidenza delle reazioni avverse che riguardano i bambini. Individualmente le ADR inattese e gravi sono relativamente rare. Globalmente, tuttavia, possono arrivare ad essere centinaia o persino migliaia e rappresentano un’importante causa di morbilità e mortalità. Negli Stati Uniti, si stima che la mortalità da ADR si trova al quarto-sesto posto come causa di morte negli ospedali americani ⁽¹⁰⁾. Nonostante non ci siano dati nazionali riguardanti il problema delle reazioni avverse da farmaci negli ospedali canadesi, sono disponibili alcune informazioni dal British Columbia’s Children’s Hospital. Fra il 1993 e il 2001, dal Health Records Department sono state registrate 1383 reazioni avverse da farmaco, in cui è stato necessario un utilizzo significativo delle risorse ospedaliere.
I farmaci che più spesso hanno provocato la comparsa di reazioni erano rappresentati da antineoplastici, immunosoppressori, antibiotici, ormoni e sostituti sintetici.
Nel 33% delle reazioni segnalate, si trattava di bambini con meno di 5 anni di età, mentre il 40% riguardava bambini con 5-12 anni ed il 27% pazienti con 13-20 anni.
Una delle principali critiche al sistema di sorveglianza volontario è l’elevato livello di underreporting. Gli organi preposti alla sanità stimano che il 95% di tutti gli eventi avversi da farmaco non viene riportato, sostenendo la necessità di stimolare la segnalazione su larga scala ^(11,12).
Nel 2000, il Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program (CADRMP) ha ricevuto in totale 7361 segnalazioni di sospette reazioni avverse da farmaco. Di queste, 3343 erano classificate come gravi e 202 come fatali; il 49% proveniva dalle ditte farmaceutiche, il 35% dai centri regionali e il rimanente 15% (1136) dai seguenti gruppi: associazioni professionali, case di cura, ospedali, medici, farmacisti, ispettori regionali del Ministero della Salute canadese, coroner*, dentisti e pazienti ⁽¹³⁾. Delle ADR pervenute al CADRMP, soltanto 351 (4.8%) riguardavano bambini.
Il grado di sottosegnalazione è persino più imponente, visto che nell’anno 2000 i bambini con 0-19 anni rappresentavano oltre il 25% della popolazione canadese totale ⁽¹⁴⁾.

Il progetto
Nel gennaio 2004, il Marketed Health Products Directorate (MHPD) del Ministero della Salute canadese, in collaborazione con il Canadian Paediatric Society ed il Pharmaceutical Outcomes Programme of the Children’s and Women’s Health Centre of British Columbia, ha iniziato uno studio di 3 anni

Obiettivi del progetto

Raccolta dati
I dati saranno raccolti tramite il Canadian Paediatric Surveillance Program (CPSP), una rete di sorveglianza attiva che mette in contatto oltre 2300 pediatri mensilmente. Questi medici forniscono assistenza a oltre 6 milioni di bambini geograficamente diversi.
I pediatri che segnalano le ADR tramite il CPSP riceveranno mensilmente tale protocollo, compresa la definizione di caso e dovranno compilare in modo dettagliato la scheda di segnalazione per tutti i casi identificati.
I pediatri dovranno segnalare le sospette ADR gravi in neonati o bambini con meno di 18 anni, che siano associate all’uso di prodotti da prescrizione e non, biologici (immunoglobuline), medicine complementari (comprese le erbe) e prodotti radio-farmaceutici. Non dovranno segnalare le reazioni dovute a dispositivi medici, ai prodotti ematologici (piastrine, eritrociti, plasma), vaccini, veleni o overdose volontaria. I pediatri dovranno segnalare anche se non sono certi che il prodotto abbia causato la reazione avversa o se non hanno tutti i dettagli per una corretta segnalazione.
Le segnalazioni saranno inoltrate al Marketed Health Products Directorate (MHPD) regolarmente.
Lo studio approvato dal Behavioural Research Ethics Board dell’University of British Columbia, avrà una durata biennale (1 gennaio 2004/31 dicembre 2005) e ci si apetta un numero massimo atteso di casi è di 500 per anno
I dati saranno analizzati dal principale investigatore e ai partecipanti al CPSP saranno distribuiti report annuali (insieme ad aggiornamenti quadrimestrali).
Il “CPSP Tips of the Month” fornirà anche un’informazione di ritorno sul progetto.
I risultati di questo studio prospettico di sorveglianza saranno presentati alle conferenze canadesi così come ai meeting internazionali. I dati saranno pubblicati anche nelle riviste pediatriche.

Bibliografia

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3. Mitchell AA, Goldman P, Shapiro S, Slone D. Drug utilization and reported adverse reactions in hospitalized children. Am J Epidemiol 1979; 196-204.
4. Menniti-Ippolito F, Raschetti R, De Cas R, Giaquinto C, Cantarutti L. Active monitoring of adverse drug reactions in children. Lancet 2000; 355: 1613-1614.
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7. Carleton B, et al. Active surveillance systems for pediatric adverse drug reactions: An idea whose time has come. Curr Ther Res 2001; 62: 738-742.
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9. Carleton BC, Poole RL, Milton J, Travis J, Grinder D. The pediatric adverse drug reaction reporting system. J Pediatr Pharm Pract 1999; 4: 284-307.
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11. Institute of Medicine (US). To err is human: Building a safer health system. Kohn LT, Corrigan JM, Donaldson MS, eds. Washington: The Institute; 2000.
12. Fletcher AP. Spontaneous adverse drug reporting vs event monitoring: a comparison. J Royal Soc Med 1991; 84: 341-344.
13. Adverse drug reaction reporting – 2000: Part 2. CADRMP Newsletter. July 2001; 11 (3).
14. Statistics Canada (2000), CANSIM II, table 051-0001.

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