Indicatori di possibili e "prevedibili" eventi avversi da farmaco

Indicatori di possibili e “prevedibili” eventi avversi da farmaco
Nadia Piacentini, Francesco Salvo e Achille P. Caputi. Dipartimento clinico e sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Patologie farmaco correlate prevedibili e non.
Poiché la prescrizione di un farmaco rappresenta il più frequente atto medico, non sorprende che i farmaci siano stati identificati come una delle principali cause di eventi avversi da cure mediche ⁽¹⁾.
Si parla di patologie farmaco-correlate (drug related morbidity, DRM) quando la terapia farmacologica non produce gli effetti desiderati, o a causa di un fallimento terapeutico o per l’insorgenza di un nuovo problema clinico ⁽²⁾.
Le DRM possono essere classificate come prevedibili (PDRM) solo se sono state precedute da un problema farmaco-correlato ben riconoscibile, identificabile e controllabile ⁽¹²⁾. Tali patologie rappresentano quasi la metà di tutte le DRM ^(3-6).
Le conseguenze cliniche, sociali ed economiche delle malattie farmaco-correlate sono rilevanti e le risorse economiche da impiegare ogni anno negli Stati Uniti sono state recentemente stimate intorno a 177 miliardi di dollari ⁽⁷⁾. Una recente review sistematica ha dimostrato che le DRM sono state identificate come causa del 2,5-25% dei ricoveri ospedalieri a livello mondiale e che il 50% di questi è dovuto a PDRM ⁽⁸⁾. In Canada è stato stimato un costo annuale dovuto a PDRM in soggetti anziani pari a 10,9 miliardi di dollari ⁽⁹⁾.
Anche se l’importanza del problema è ben documentata, poco ancora si fa per migliorare la qualità delle prescrizioni, specie in medicina generale, pur sapendo che quest’ultima è responsabile di molte di queste reazioni avverse. Ridurre le PDRM, potrebbe migliorare la qualità della vita dei pazienti, la sicurezza e la qualità del servizio sanitario.
Per dare suggerimenti su come migliorare la qualità delle prescrizioni è necessario avere degli indicatori che permettano di individuare la possibile insorgenza di PDRM.
Questi indicatori sono generalmente identificati a partire da dati amministrativi (es. OSMED), che per essere utili, devono essere accurati e completi ⁽¹⁰⁾. Poiché i dati amministrativi non sono sempre raccolti col proposito di analizzare la farmacoutilizzazione nella popolazione, alcuni dati rilevanti possono non essere disponibili ed inoltre, può non essere possibile determinare la causalità tra farmaco ed evento avverso.
A causa di questi limiti sono stati condotti alcuni studi ^(11-15) finalizzati a verificare la validità e l’applicabilità dell’uso dei dati amministrativi della popolazione per:

Tabella 1. Esempi di indicatori
Evento avverso	Processo di cura che porta all’evento
Ematemesi	Prescrizione di un FANS, senza avvertire il paziente di informare il medico qualora insorga pirosi o dispepsia
Aumento delle transaminasi > 3 volte il valore normale o comparsa di ittero	Prescrizione di una statina senza aver monitorato la funzionalità epatica prima della prima prescrizione e successivamente 3 e 6 mesi dopo l’inizio della terapia.
Aumento della creatininemia > 150 mM/l	Uso di ACE-inibitori senza monitorare i livelli di creatininemia prima di cominciare la terapia e successivamente dopo 6 settimane ed annualmente
Insufficienza cardiaca acuta o ritenzione idrica	Uso di un FANS topico od orale per 3 mesi o più in un paziente con ipertensione o con insufficienza cardiaca non scompensata
Iperkalemia > 5,5 mM/l	Uso di ACE-inibitori senza monitorare i livelli di kalemia prima di cominciare la terapia, successivamente dopo 6 settimane e poi annualmente
Caduta o frattura ossea	Uso di un ansiolitico a lunga emivita

Tabella 1. Esempi di indicatori

Evento avverso

Processo di cura che porta all’evento

Ematemesi

Prescrizione di un FANS, senza avvertire il paziente di informare il medico qualora insorga pirosi o dispepsia

Aumento delle transaminasi > 3 volte il valore normale o comparsa di ittero

Prescrizione di una statina senza aver monitorato la funzionalità epatica prima della prima prescrizione e successivamente 3 e 6 mesi dopo l’inizio della terapia.

Aumento della creatininemia > 150 mM/l

Uso di ACE-inibitori senza monitorare i livelli di creatininemia prima di cominciare la terapia e successivamente dopo 6 settimane ed annualmente

Insufficienza cardiaca acuta o ritenzione idrica

Uso di un FANS topico od orale per 3 mesi o più in un paziente con ipertensione o con insufficienza cardiaca non scompensata

Iperkalemia > 5,5 mM/l

Uso di ACE-inibitori senza monitorare i livelli di kalemia prima di cominciare la terapia, successivamente dopo 6 settimane e poi annualmente

Caduta o frattura ossea

Uso di un ansiolitico a lunga emivita

Per poter identificare la prevedibilità di una DRM bisogna chiedersi se si può rispondere, a fronte di ogni evento in corso di terapia farmacologia, sì ai seguenti 4 quesiti:

Nei casi riportati nella tabella 1, è evidente che a tutte le suddette domande la risposta è si. E’ anche ovvio che se la riposta è no alla quarta domanda, cioè il medico non ha modificato la terapia, l’evento non è stato dal medico riconosciuto come associato alla terapia.

Recentemente, Morris e coll. ⁽¹⁸⁾ hanno identificato alcuni indicatori di PDRM, analizzando retrospettivamente i dati di più di 6.000 pazienti di medici di medicina generale raccolti fra il 1.1.1999 ed il 31.3.2001, di età superiore a 65 anni. Sulla base di questa analisi e del confronto con altri indicatori, Morris e Cantrill ⁽¹⁷⁾ hanno individuato i 24 indicatori riportati nella tabella 2.
La lettura di tale tabella rappresenta un momento di riflessione per migliorare la qualità delle terapie.

Tabella 2. Indicatori ritenuti PDRM (n=24)
Evento	Pattern di cura
Anoressia o nausea e vomito o diarrea o disturbi della vista o affaticamento o sonnolenza o confusione o aritmia o delirio o allucinazioni.	Aggiunta di amiodarone ad un paziente già in terapia con digossina senza riduzione della dose di digossina e senza successivo monitoraggio dei livelli plasmatici.
Stipsi cronica.	Uso regolare di un forte analgesico oppioide, senza somministrazione concomitante di un lassativo.
Iperkaliemia (livello di potassio >5.5 mmol/L).	Uso concomitante di un ACE inibitore e un diuretico risparmiatore di potassio o un supplemento potassico, senza monitoraggio annuale del livello di potassio.
Peggioramento dei sintomi del Parkinson, ad es. rigidità e tremore.	Uso di metoclopramide in un paziente con storia di Parkinson.
Mughetto/disfonia.	Uso di uno steroide inalatorio ad alte dosi, senza l’uso di uno spaziatore.
Concentrazioni seriche delle transaminasi oltre 3 volte i limiti della norma o ittero.	Uso di un statina, senza monitoraggio della funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia, a 3 e 6 mesi dopo l’inizio della terapia.
Visita medica o ricovero ospedaliero a causa di un peggioramento dei sintomi, o un’esacerbazione acuta di asma o BPCO.	Prescrizione di un collirio beta bloccante ad un paziente con storia di asma o BPCO.
Osteoporosi o fratture ossee.	Uso di steroidi a lungo termine ad una dose >7.5 mg di prednisolone al giorno, senza profilassi dell’osteoporosi.
Un evento di emorragia minore o maggiore.	Aggiunta di amiodarone ad un paziente già in terapia con warfarina senza riduzione della dose di warfarina e stretto monitoraggio dell’INR.
Iperkaliemia (livello di potassio >5.5 mmol/L).	Uso di un ACE inibitore, senza monitoraggio del livello di potassio prima dell’inizio della terapia, a 6 mesi ed annualmente.
Creatininemia aumentata (>150 micromol/L).	Uso di un ACE inibitore, senza monitoraggio del livello di creatinina prima dell’inizio della terapia, a 6 mesi ed annualmente.
Ipokaliemia (livello di potassio <3.0 mmol/L).	Uso di un diuretico risparmiatore di potassio senza: (i) uso concomitante di un supplemento potassico o (ii) uso concomitante di un diuretico risparmiatore di potassio o (iii) monitoraggio del livello annuale di potassio.
Dispepsia o sanguinamento GI o perforazione o ulcera o anemia.	Uso di un FANS orale o topico per una settimana o più in un paziente con storia di ulcera peptica o sanguinamento GI.
Ricovero ospedaliero a causa di esacerbazione acuta di asma o BPCO.	Vendita da parte di un farmacista di un collirio beta bloccante ad un paziente con storia di asma o BPCO, senza avvertire il paziente di contattare il proprio medico in caso di peggioramento dei sintomi respiratori.
Sanguinamento GI, GI perforazione, ulcera o anemia.	Vendita da parte di un farmacista di un FANS orale senza avvertire il paziente di contattare il proprio medico in caso di indigestione o pirosi.
Visita medica o ricovero ospedaliero a causa di un peggioramento dei sintomi, o un’esacerbazione acuta di asma o BPCO.	Prescrizione, per la prima volta, di un FANS orale o topico ad un paziente con storia di asma o BPCO senza raccomandare di tornare in caso di peggioramento dei sintomi respiratori.
Ricovero ospedaliero a causa di esacerbazione acuta di asma o BPCO.	Vendita da parte di un farmacista di un FANS orale o topico ad un paziente con storia di asma o BPCO senza raccomandare di contattare il proprio medico in caso di peggioramento dei sintomi respiratori.
Sonnolenza o confusione o aritmia o delirio o allucinazioni.	Uso continuativo di una dose di digossina precedentemente stabilita, senza valutare il livello di digossina in un paziente con anoressia o nausea e vomito o diarrea o disturbi della vista o affaticamento.
Ricovero ospedaliero a causa della perdita del controllo delle convusioni.	Uso continuativo di una dose di fenitoina precedentemente stabilita, senza valutare il livello di fenitoina in un paziente con un alterato pattern convulsivo.
Agranulocitosi o pancitopenia.	Prescrizione, per la prima volta, di carbimazolo senza raccomandare di tornare in caso di mal di gola, ulcere buccali, lividi, febbre o malessere.
Agranulocitosi o pancitopenia.	Vendita da parte di un farmacista di carbimazolo senza raccomandare di contattare il proprio medico in caso di mal di gola, ulcere buccali, lividi, febbre o malessere.
Un secondo infarto del miocardio.	In assenza di qualunque controindicazione, mancanza di prescrizione di aspirina in un paziente con infarto pregresso.
Un secondo infarto del miocardio.	In assenza di qualunque controindicazione, mancanza di prescrizione di un beta bloccante per 2 o 3 anni dopo l’infarto.
Visita medica o ricovero ospedaliero a causa del peggioramento dei sintomi dello scompenso cardiaco.	In assenza di qualunque controindicazione, mancanza di prescrizione di ACE inibitore in un paziente con scompenso cardiaco.

Tabella 2. Indicatori ritenuti PDRM (n=24)

Evento

Pattern di cura

Anoressia o nausea e vomito o diarrea o disturbi della vista o affaticamento o sonnolenza o confusione o aritmia o delirio o allucinazioni.

Aggiunta di amiodarone ad un paziente già in terapia con digossina senza riduzione della dose di digossina e senza successivo monitoraggio dei livelli plasmatici.

Stipsi cronica.

Uso regolare di un forte analgesico oppioide, senza somministrazione concomitante di un lassativo.

Iperkaliemia (livello di potassio >5.5 mmol/L).

Uso concomitante di un ACE inibitore e un diuretico risparmiatore di potassio o un supplemento potassico, senza monitoraggio annuale del livello di potassio.

Peggioramento dei sintomi del Parkinson, ad es. rigidità e tremore.

Uso di metoclopramide in un paziente con storia di Parkinson.

Mughetto/disfonia.

Uso di uno steroide inalatorio ad alte dosi, senza l’uso di uno spaziatore.

Concentrazioni seriche delle transaminasi oltre 3 volte i limiti della norma o ittero.

Uso di un statina, senza monitoraggio della funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia, a 3 e 6 mesi dopo l’inizio della terapia.

Visita medica o ricovero ospedaliero a causa di un peggioramento dei sintomi, o un’esacerbazione acuta di asma o BPCO.

Prescrizione di un collirio beta bloccante ad un paziente con storia di asma o BPCO.

Osteoporosi o fratture ossee.

Uso di steroidi a lungo termine ad una dose >7.5 mg di prednisolone al giorno, senza profilassi dell’osteoporosi.

Un evento di emorragia minore o maggiore.

Aggiunta di amiodarone ad un paziente già in terapia con warfarina senza riduzione della dose di warfarina e stretto monitoraggio dell’INR.

Iperkaliemia (livello di potassio >5.5 mmol/L).

Uso di un ACE inibitore, senza monitoraggio del livello di potassio prima dell’inizio della terapia, a 6 mesi ed annualmente.

Creatininemia aumentata (>150 micromol/L).

Uso di un ACE inibitore, senza monitoraggio del livello di creatinina prima dell’inizio della terapia, a 6 mesi ed annualmente.

Ipokaliemia (livello di potassio <3.0 mmol/L).

Uso di un diuretico risparmiatore di potassio senza: (i) uso concomitante di un supplemento potassico o (ii) uso concomitante di un diuretico risparmiatore di potassio o (iii) monitoraggio del livello annuale di potassio.

Dispepsia o sanguinamento GI o perforazione o ulcera o anemia.

Uso di un FANS orale o topico per una settimana o più in un paziente con storia di ulcera peptica o sanguinamento GI.

Ricovero ospedaliero a causa di esacerbazione acuta di asma o BPCO.

Vendita da parte di un farmacista di un collirio beta bloccante ad un paziente con storia di asma o BPCO, senza avvertire il paziente di contattare il proprio medico in caso di peggioramento dei sintomi respiratori.

Sanguinamento GI, GI perforazione, ulcera o anemia.

Vendita da parte di un farmacista di un FANS orale senza avvertire il paziente di contattare il proprio medico in caso di indigestione o pirosi.

Visita medica o ricovero ospedaliero a causa di un peggioramento dei sintomi, o un’esacerbazione acuta di asma o BPCO.

Prescrizione, per la prima volta, di un FANS orale o topico ad un paziente con storia di asma o BPCO senza raccomandare di tornare in caso di peggioramento dei sintomi respiratori.

Ricovero ospedaliero a causa di esacerbazione acuta di asma o BPCO.

Vendita da parte di un farmacista di un FANS orale o topico ad un paziente con storia di asma o BPCO senza raccomandare di contattare il proprio medico in caso di peggioramento dei sintomi respiratori.

Sonnolenza o confusione o aritmia o delirio o allucinazioni.

Uso continuativo di una dose di digossina precedentemente stabilita, senza valutare il livello di digossina in un paziente con anoressia o nausea e vomito o diarrea o disturbi della vista o affaticamento.

Ricovero ospedaliero a causa della perdita del controllo delle convusioni.

Uso continuativo di una dose di fenitoina precedentemente stabilita, senza valutare il livello di fenitoina in un paziente con un alterato pattern convulsivo.

Agranulocitosi o pancitopenia.

Prescrizione, per la prima volta, di carbimazolo senza raccomandare di tornare in caso di mal di gola, ulcere buccali, lividi, febbre o malessere.

Agranulocitosi o pancitopenia.

Vendita da parte di un farmacista di carbimazolo senza raccomandare di contattare il proprio medico in caso di mal di gola, ulcere buccali, lividi, febbre o malessere.

Un secondo infarto del miocardio.

In assenza di qualunque controindicazione, mancanza di prescrizione di aspirina in un paziente con infarto pregresso.

Un secondo infarto del miocardio.

In assenza di qualunque controindicazione, mancanza di prescrizione di un beta bloccante per 2 o 3 anni dopo l’infarto.

Visita medica o ricovero ospedaliero a causa del peggioramento dei sintomi dello scompenso cardiaco.

In assenza di qualunque controindicazione, mancanza di prescrizione di ACE inibitore in un paziente con scompenso cardiaco.

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