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ANTINEOPLASTICI E DISORDINI TROMBOEMBOLICI
(Angelina De Sarro. Sezione di Farmacologia, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)
Le complicanze tromboemboliche rappresentano una causa importante di morbilità e mortalità nel paziente oncologico. L’ampia gamma di manifestazioni dello stato protrombotico nella malattia neoplastica va da una condizione asintomatica, caratterizzata da alterazioni dei test emocoagulativi, a episodi di tromboembolia di notevole rilevanza clinica, quali la tromboembolia venosa (VTE), solitamente associata a tumori solidi primitivi, l’embolia polmonare e la coagulopatia intravasale disseminata, più frequentemente osservate nei soggetti con neoplasie ematologiche e tumori metastatizzati (1).
E’ opinione diffusa che la reale incidenza di tali eventi sia sottostimata. La complessità della malattia neoplastica dettata da situazioni e fattori diversi, concorre a rendere certamente non facile valutare l’effettiva entità del problema (2,3).
La maggior parte dei dati disponibili spesso non sono significativi perché provenienti da analisi retrospettive condotte su un campione limitato di pazienti o da studi post-mortem (4). Solo negli ultimi anni sono stati avviati ampi trial clinici controllati spesso multicentrici.
E’ ben noto che la patologia neoplastica rappresenta un importante fattore di rischio nell’insorgenza di disordini tromboembolici. Studi clinici hanno evidenziato, infatti, che l’incidenza di trombosi venosa profonda dopo intervento chirurgico è di gran lunga superiore nei pazienti oncologici che nei pazienti affetti da altra patologia (5).
Alcuni tipi di tumore (es. ovarico, pancreatico, polmonare e gastrointestinale mucina-secernente) sarebbero, più di altri, associati a rischio trombotico. Ed ancora, l’incidenza di VTE in individui affetti da cancro pancreatico e polmonare sarebbe più elevata nell’uomo, mentre in caso di tumore del colon-retto sarebbe maggiore nella donna. Secondo gli studi di Rickles e coll. (2,3) il rischio di VTE è significativamente più basso nei pazienti con neoplasie ematologiche come il linfoma e la leucemia. In alcuni casi la comparsa di tali eventi potrebbe essere anche correlata allo stadio di avanzamento della neoplasia ed alla sua massa. Certi tumori, espandendosi all’interno dei vasi, possono determinare fenomeni tromboembolici secondari ad ostruzione come il carcinoma renale che può provocare trombosi della vena cava (6).
In letteratura sono sempre più numerosi i dati riguardanti il ruolo rilevante svolto dai farmaci citotossici nell’indurre VTE tanto da essere considerati uno dei principali fattori di rischio (7).
E’ stato dimostrato che in seguito alla somministrazione di farmaci antineoplastici si verifica una ipercoagulabilità legata verosimilmente sia al rilascio di fattori procoagulanti e citochine dalle cellule neoplastiche danneggiate sia ad un danno diretto esercitato dal farmaco a carico dell’endotelio vasale (1).
Studi clinici condotti in donne con carcinoma mammario hanno evidenziato la postmenopausa, lo stadio di avanzamento della malattia ed il tipo di trattamento chemioterapico fra i fattori che possono aggravare il rischio tromboembolico (6). In donne con tumore mammario allo stadio I o II , l’incidenza di VTE sembra aumentare dallo 0,2% al 2% in corso di chemioterapia, in particolare con specifici farmaci antiblastici, quali 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (8). Un ulteriore fattore di rischio nelle donne con carcinoma mammario è rappresentato dalla terapia ormonale. Esistono chiare evidenze (IBIS-1 study), che il tamoxifene, le cui proprietà trombogeniche sono note, aggrava il rischio tromboembolico (dal 2% al 10%) di alcuni farmaci citotossici (1,8).
Negli ultimi anni, nelle donne in postmenopausa con tumore della mammella in stadio avanzato sono stati utilizzati gli inibitori dell’aromatasi di 3a generazione. I risultati preliminari dello studio ATAC (il più ampio trial clinico condotto finora su pazienti con cancro della mammella) pubblicati nel 2002 dimostrano che l’anastrazolo, nuovo esponente di questa classe di farmaci, presenta un minor rischio di eventi tromboembolici in confronto al tamoxifene (2.1% vs 3.5%) (9).
Uno studio retrospettivo di Otten e coll. (10), recentemente pubblicato, ha valutato l’incidenza di VTE in malati oncologici (n = 206) di età superiore a 18 anni, ricoverati nel periodo 1-1-1995/1-1-2000 nell’ospedale Slotervaat di Amsterdam, e trattati con farmaci antineoplastici differenti. Dalla banca dati dell’ospedale è stato possibile risalire ad età, sesso, tipo di tumore e i diversi farmaci somministrati a ciascuno paziente, nonché la data esatta in cui il trattamento chemioterapico ha avuto inizio e quando si é concluso. Oltre a ciò sono state raccolte tutte le informazioni relative a data e tipo d’intervento chirurgico (se vi é stato), eventuale inserimento di catetere venoso centrale, somministrazione di anticoagulanti cumarinici o derivati dell’eparina ed, infine, tutte le indagini strumentali e gli esami citologici ed istologici eseguiti al fine di definire lo stadio della neoplasia.
Dallo studio è risultato che le neoplasie più comuni riscontrate nel campione selezionato sono state il carcinoma colorettale, il linfoma non-Hodgkin, il carcinoma della mammella, quello ovarico, il mieloma multiplo ed il sarcoma di Kaposi . Complessivamente nel 7.3% dei pazienti si è verificata VTE durante, o entro i tre mesi successivi, il trattamento chemioterapico . L’incidenza di VTE su base annua è stata del 10.9%. La sua maggiore incidenza è stata osservata nei pazienti con tumore colorettale trattati con fluorouracile e leucovirina. In questi stessi pazienti è stata esclusa la concomitanza di altri fattori di rischio come intervento chirurgico recente e applicazione di catetere venoso centrale.
I risultati dello studio di Otten e coll. (10) possono, essere solo indicativi, considerate le limitate dimensioni del campione esaminato (206 pazienti).
Come detto in precedenza lo stato protrombotico del cancro è complesso ed è influenzato da fattori diversi come ad esempio la prolungata immobilizzazione (che spesso segue al trattamento chirurgico) e l’inserzione di cateteri venosi centrali. L’uso di tali dispositivi, pur migliorando l’approccio assistenziale al malato (alimentazione parenterale, somministrazione di farmaci, mobilità più agevole), espone al rischio di alcune complicanze (emorragia, pneumotorace, infezioni, disordini trombotici) (1).
Di particolare interesse sono alcune recenti evidenze secondo cui la VTE potrebbe essere la prima manifestazione di una neoplasia non ancora nota. Studi di follow-up hanno dimostrato una incidenza di neoplasia di 4-7 volte superiore in pazienti con VTE idiopatica (6.5-16.6 %) rispetto ai pazienti con VTE secondaria (1.8-7.1 %). Tale incidenza è soprattutto elevata entro il primo anno dalla diagnosi di VTE (3,11).
In genere, nel malato oncologico non si fa prevenzione di VTE. Tale misura dovrebbe, invece, essere assicurata, in analogia a quanto avviene nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico con elevato rischio tromboembolico.
Bibliografia
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