Programma permanente ed in continua evoluzione per informarsi e/o saperne di più.

Antagonisti del recettore dell’angiotensina II ed infarto del miocardio
(Maria Antonietta Catania ed Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università degli Studi di Messina)

Un recente editoriale pubblicato su British Medical Journal ⁽¹⁾ solleva, già dal titolo “Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. These drugs may increase myocardial infarction-and patients may need to be told ”, un dubbio sulla sicurezza dei sartani, anche in confronto agli ACE-inibitori.

L’affermazione che “i sartani possono aumentare il rischio di infarto miocardico”, viene avanzata sulla base di un’analisi dei risultati dei seguenti trial clinici:

1. VALUE
2. CHARM-Alterative trial
3. CHARM-Preserved Trial
4. SCOPE
5. LIFE
6. LIFE in diabetici
7. RENAAL

Alla luce di ciò, abbiamo rivisto i suddetti trial clinici e riportato tra virgolette quanto negli stessi affermato circa l’infarto miocardico.

VALUE (the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation)

Questo trial ⁽²⁾ è stato disegnato per valutare se, per lo stesso controllo dei valori pressori, il valsartan riduce la morbilità e mortalità cardiovascolare più dell’amlodipina nei pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare. Si tratta di uno studio prospettico, in doppio cieco, randomizzato, attivamente controllato, con due gruppi paralleli che ha coinvolto 15245 pazienti di 50 o più anni di età con ipertensione trattata o non trattata e ad alto rischio di eventi cardiaci. La durata del trattamento è stata guidata dagli eventi, proseguendo fino a che almeno 1450 pazienti non hanno raggiunto un endpoint primario composito per morbilità e mortalità cardiaca. I pazienti sono stati seguiti per un periodo medio di 4,2 anni.
Nel gruppo in trattamento con valsartan (7649 pazienti) l’endpoint composito primario è insorto in 850 pazienti (10,6%; 25,5 per 1000 pazienti/anno), mentre in quello con amlodipina (7596 pazienti) in 789 pazienti (10,4%; 24,7 per 1000 pazienti/anno).
Per quel che riguarda l’outcome infarto miocardico, gli Autori scrivono quanto segue: “Fra gli outcome secondari l’infarto miocardico è risultato significativamente (P= 0.02) più frequente nel gruppo valsartan, ma la frequenza di ricoveri per insufficienza cardiaca e stroke (fatale e non fatale) era simile fra i 2 gruppi”. Nel gruppo in trattamento con valsartan ci sono stati 369 infarti miocardici, fatali e non fatali, mentre in quello con amlodipina 313.
A proposito di questi dati, in una lettera a Lancet, Staessen et al ⁽³⁾ scrivono quanto segue: “L’ORR (Observed Risks Ratio) è risultato di 1,6 per gli eventi cardiovascolari (P= 0.48), 1,15 per lo stroke (P< 0.99) e 1,19 (1,02-1,38) per l’infarto miocardio (P=0.02)”. Quindi, concludono gli Autori ⁽³⁾ “Per quel che riguarda l’infarto miocardio, i risultati del trattamento con valsartan sono stati peggiori, o, al contrario, quelli del trattamento con amlodipina sono stati migliori, di quelli predetti dal valore pressorio raggiunto”.
Sulla base di questi dati, l’editoriale di BMJ ⁽¹⁾ afferma che “il valsartan ha prodotto un aumento del 19%, statisticamente significativo, di infarti miocardici (fatali e non) in confronto con l’amlodipina”.

CHARM-Alternative trial (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity- Alternative study)

Lo scopo di questo trial ⁽⁴⁾ è stato quello di valutare se il candesartan poteva migliorare l’outcome in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica e frazione di eiezione ventricolare sinistra uguale o inferiore al 40%, che non potevano essere trattati con ACE-inibitori a causa di precedenti intolleranze. I pazienti sono stati randomizzati in un gruppo candesartan (32 mg/die) o placebo. L’outcome composito era la morte per eventi cardiovascolari o il ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca. Durante un follow-up della durata media di 33,7 mesi, il 33% dei 1013 pazienti del gruppo candesartan ed il 40% dei 1015 pazienti del gruppo placebo ebbero un evento composito. Il 30% del gruppo con candesartan ed il 20% del gruppo placebo interruppero il trattamento.
In particolare, per quel che riguarda l’infarto miocardico, gli Autori scrivono “il numero totale di pazienti che ha avuto infarto miocardico è stato candesartan 75, placebo 48 (HR 1.52 [1.08-2.18]; P= 0.025)”.
A tal proposito, nel BMJ ⁽¹⁾ viene riferito che il CHARM-Alternative ha mostrato un aumento significativo del 36% di infarto miocardico nel gruppo candesartan (vs placebo), nonostante una riduzione della pressione arteriosa (4,4 mmHg di sistolica e 3,9 mmHg di diastolica vs placebo).

CHARM-Preserved trial (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity- Alternative study)

Lo scopo di questo trial ⁽⁵⁾ è stato quello di valutare se l’aggiunta del candesartan, al trattamento in pazienti che avevano insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA II-IV) e frazione di eiezione ventricolare sinistra superiore al 40%, riduceva la mortalità cardiovascolare o l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Durante un follow-up della durata media di 36,6 mesi, il 22% dei 1514 pazienti del gruppo candesartan (32 mg/die) ed il 24% dei 1509 pazienti del gruppo placebo sono andati incontro ad un outcome primario (decesso o ricovero). La mortalità cardiovascolare non è risultata differente fra i due gruppi (170 vs 170), ma un numero significativamente minore (P=0.017) di pazienti nel gruppo candesartan (230) rispetto al gruppo placebo (279) è stato ricoverato in ospedale una o più volte per insufficienza cardiaca.
In particolare, per quel che riguarda l’infarto miocardico, gli Autori scrivono “il numero totale di pazienti che ha avuto infarto miocardico è stato candesartan 57, placebo 73 (P= 0.15)”.
A tal proposito, nell’editoriale del BMJ ⁽¹⁾ viene riferito che nel CHARM-Preserved Study il candesartan ha ridotto l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 13%, ma non ha prevenuto la morte nonostante una mortalità dell’11,3% ed una riduzione della pressione arteriosa (7 mmHg di sistolica e 3 mmHg di diastolica vs placebo).

SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly)

Lo scopo di questo trial ⁽⁶⁾ è stato quello di valutare se un trattamento anti-ipertensivo con il candesartan in pazienti anziani con ipertensione lieve-moderata porta ad una riduzione negli eventi cardiovascolari, nel declino cognitivo e nella demenza. Si è trattato di uno studio prospettico in doppio cieco, randomizzato in gruppi paralleli che ha coinvolto 4964 pazienti di età compresa fra 70 e 89 anni, con pressione sistolica 160-179 mmHg e/o diastolica di 90-99 mmHg e con un minimental state examination score (MMSES) > 24. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere candesartan o placebo con l’aggiunta, quando necessaria, di un'altra terapia anti-ipertensiva. Il follow up della durata media di 3,7 anni doveva valutare come outcome primario eventi di morte, stroke non fatale ed infarto miocardico non fatale. Un primo evento cardiovascolare maggiore (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e stroke non fatale) è avvenuto in 242 pazienti su 2477 in trattamento con candesartan (26.7 eventi per 1000/persona) ed in 268 pazienti su 2460 nel gruppo controllo (30,0 eventi per 1000 anni/persona) con una riduzione del rischio del 10,9% (P= 0.19). Per quel che riguarda l’infarto miocardico, esso è occorso nel 7,6% dei pazienti nel gruppo candesartan e nel 6,9% nel gruppo controllo. In altre parole, ciò significa che nel gruppo in trattamento con candesartan c’è stato un non significativo aumento (10%) degli infarti (fatali e non fatali), nonostante una riduzione di 3,3 mmHg della pressione sistolica e di 1,6 mmHg di quella diastolica. Gli Autori affermano: “Non c’è stata nessuna differenza significativa fra i 2 gruppi per quel che riguarda infarti miocardici totali, fatali e non fatali”.

LIFE (Losartan Intervention For Endpoint)

Lo scopo di questo trial ⁽⁷⁾ è stato quello di stabilire se il losartan migliora l’ipertrofia ventricolare sinistra al di là della riduzione della pressione e conseguentemente riduce morbilità e mortalità cardiovascolare. Il trial ha randomizzato 9193 pazienti (età 55-80 anni) con ipertensione essenziale (160-200/95-115 mmHg) ed ipertrofia ventricolare sinistra accertata all’ECG. Su 4605 pazienti in trattamento con losartan, 198 (4%) hanno avuto un infarto (9,2 casi ogni 1000 pazienti/anno). Su 4588 pazienti in trattamento con atenololo, 188 (4%) hanno avuto un infarto (8,7 casi ogni 1000 pazienti/anno). Gli Autori del BMJ ⁽¹⁾ commentano questi dati come segue: “Il losartan, antagonista del recettore dell’angiotensina, nello studio LIFE non ha ridotto l’incidenza di infarto miocardico nonostante abbia portato ad una riduzione della pressione arteriosa di 1,7 mmHg superiore a quanto fatto dall’atenololo”.
In un sottogruppo di pazienti diabetici (1195) dello studio LIFE ⁽⁸⁾, sono andati incontro ad infarto miocardico 41 pazienti in trattamento con losartan su 586 (7%; 15,2 casi per 1000 anni/persona) e 50 pazienti in trattamento con atenololo su 609 (8%; 18,7 casi per 1000 anni/persona).

RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan)

Lo scopo di questo trial ⁽⁹⁾ è stato quello di stabilire se in pazienti diabetici nefropatici il losartan conferisce protezione verso la nefropatia. È un trial randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato il losartan (50-100 mg/die, in 751 pazienti) vs placebo (762 pazienti), entrambi assunti in aggiunta alla terapia anti-ipertensiva convenzionale per un periodo di 3,4 anni. L’outcome primario era un endpoint composito rappresentato da creatininemia, nefropatia allo stadio finale o morte. Gli endpoint secondari includevano morbilità e mortalità per cause cardiovascolari, proteinuria e progressione della malattia renale. Lo studio dimostra che il losartan protegge il rene, ma per quel che riguarda la mortalità gli Autori affermano quanto segue: “Non c’è stata nessuna differenza significativa fra il gruppo losartan e quello placebo nell’endpoint composito di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari. C’è stata una differenza fra il numero di infarti miocardici nel gruppo losartan (50 pazienti, 6,7%) ed il numero nel gruppo placebo (68 pazienti; 8,9%). La riduzione del rischio del 28% non è risultata statisticamente significativa (P= 0.08)”.

I dati sugli infarti miocardici dei sopra citati trial sono riassunti nella tabella.

Alla luce di questi dati, Verma e Struass ⁽¹⁾ si chiedono come mai antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARB) ed ACE-inibitori vengano considerati da molti come interscambiabili ed equivalenti quando hanno tali divergenti effetti sull’outcome coronarico, nonostante un effetto simile sulla pressione arteriosa.
Gli Autori affermano che: ”questi effetti peculiari degli ARB sull’infarto miocardico sono in contrasto con quelli degli ACE-inibitori che costantemente producono una riduzione uguale o maggiore del 20% di infarti miocardici in pazienti con diabete, ipertensione, insufficienza renale ed aterosclerosi”.
Grandi trial clinici condotti con ACE-inibitori hanno dimostrato che essi riducono la frequenza di infarto acuto del miocardio. Il trial SOLVD ⁽¹⁰⁾ e quello SAVE ⁽¹¹⁾, entrambi randomizzati e che hanno coinvolto pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro lieve-moderata, hanno mostrato una riduzione dell’incidenza di infarto acuto. Il trial HOPE ⁽¹²⁾ e quello EUROPA ⁽¹³⁾ hanno dimostrato che anche i pazienti con un più alto rischio di eventi coronarici, quando trattati con ACE-inibitori, hanno una ridotta incidenza di infarto acuto del miocardio. Infine il trial PEACE ⁽¹⁴⁾, recentemente pubblicato, suggerisce che i benefici di un trattamento con ACE-inibitori si riducono nei pazienti con basso rischio di eventi cardiovascolari (coronaropatia stabile e funzione ventricolare sinistra normale o quasi normale), nonostante la riduzione pressoria.
Infine, una recente review ⁽¹⁵⁾ che ha confrontato gli effetti degli ACE-inibitori e degli ARB su mortalità ed outcome renale in pazienti con nefropatia diabetica, afferma: “Gli ACE-inibitori riducono significativamente il rischio di mortalità per tutte le cause (soprattutto cardiovascolare) di circa il 20% e la progressione da microalbuminuria a macroalbuminuria di circa il 55%; essi hanno anche aumentato il tasso di regressione dalla microalbuminuria alla normoalbuminuria di circa 3,4 volte. A confronto, i trial disponibili sugli ARB in pazienti con nefropatia diabetica non hanno messo in evidenza una riduzione della mortalità per tutte le cause, con un rischio relativo di 0,99 e con un intervallo di confidenza ristretto (0,85-1,17)”.

Conclusioni
La prima constatazione che emerge è che tutti i suddetti trial, ad eccezione del CHARM-Alternative, dove non era possibile, sono stati condotti non in confronto agli ACE-inibitori, bensì in confronto con farmaci di altra categoria terapeutica o verso placebo.
La seconda constatazione nasce dal rapporto nazionale sull’uso dei farmaci in Italia (gennaio-settembre 2004), pubblicato dall’AIFA nel dicembre 2004, che indica un aumento delle quantità vendute di ARB del 17% e di ARB in associazione a diuretici del 23,7% rispetto allo stesso periodo dell’anno precedente.
Alla luce di quanto sopra, forse maggior prudenza sarebbe necessaria.
La storia della medicina, infatti, è ricca di esempi di farmaci che, pur avendo meccanismo di azione simile, hanno effetti avversi diversi.

Bibliografia

1. Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. These drugs may increase myocardial infarction-and patients may need to be told. BMJ 2004; 329: 1248-1249.
2. Julius S et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with a regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 365: 2022-2031.
3. Staessen JA et al. VALUE: analysis of results. Lancet 2004; 364: 931.
4. Granger CB et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772-776.
5. Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet 2003; 362: 777-781.
6. Lithell H et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertension 2003; 21: 875-886.
7. Dahlof B et al .Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
8. Lindholm LH et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004-1010.
9. Brenner BM et al .Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. NEJM 2001; 345: 861-869.
10. Yusuf S et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions. Lancet 1992; 340: 1173-1178.
11. Rutherford JD et al. Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. Circulation 1994; 90: 1731-1738.
12. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. NEJM 2000 342: 145-153.
13. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-788.
14. The PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. NEJM 2004; 351: 2058-2068.
15. Strippoli GFM et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review. BMJ, 2004; 329: 828. (pubblicato on line 30 settembre 2004)

---

Torna all'elenco dei corsi disponibili