Ipoglicemizzanti orali in gravidanza

Ipoglicemizzanti orali in gravidanza
(Anna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

A causa dei potenziali effetti teratogeni associati al loro uso, gli ipoglicemizzanti orali di prima generazione sono controindicati in gravidanza.
Attualmente l’attenzione è focalizzata sulla valutazione della sicurezza in gravidanza degli ipoglicemizzanti di nuova generazione, che sono sempre più frequentemente prescritti dai medici.
A tale riguardo, l’Obstetrical And Gynecological Survey 2004, ha pubblicato una review ⁽¹⁾, di seguito sintetizzata, nella quale Tran ND e colleghi riportano quanto si sa sugli effetti del loro uso in gravidanza.

L’iperglicemia materna, che è la principale causa di iperinsulinemia fetale, è notoriamente associata in gravidanza ad esiti avversi, che comprendono sia malformazioni congenite, macrosomia, distocia della spalla, che preeclampsia, parto pretermine o parto cesareo ^(2-7).
Un adeguato controllo della glicemia durante la gravidanza comporta una riduzione del rischio di esiti avversi ⁽⁷⁾. Malgrado la terapia con insulina riduca significativamente il rischio di aborto spontaneo, di malformazioni congenite, di preeclampsia, di parto pretermine e di parto cesareo, associato a alle gravidanze complicate da diabete ⁽⁷⁾, vari inconvenienti legati a questa terapia fanno considerare gli ipoglicemizzanti orali come una possibile alternativa.
L’uso di ipoglicemizzanti orali per il trattamento sia del diabete di tipo 1 che 2 in gravidanza è di norma sempre stato poco raccomandato a causa degli eventi avversi osservati sia nell’uomo che sugli animali ^(8-12). Gli eventi osservati sono stati:

In contrasto con queste evidenze, recenti studi in vitro e trial clinici riferiscono che, in gravidanza, l’uso limitato degli ipoglicemizzanti orali di nuova generazione è una sicura e conveniente alternativa all’insulinoterapia ^(13-15).

Sulfaniluree
Quelle di prima (acetoexamide, clorpropamide, tolazamide,tolbutamide) e seconda (glipizide, gliburide, glimepiride) generazione sono gli ipoglicemizzanti orali più comunemente impiegati da anni nel trattamento del dibete mellito di tipo 2.
Gli effetti avversi che tale categoria di farmaci provoca nei soggetti diabetici sono stati per la prima volta riferiti da Kemball e coll. ⁽¹¹⁾, che hanno descritto prolungata ipoglicemia neonatale (presente nel sangue dei neonati fino ad 11 giorni dopo il parto) da clorpropamide. Successivamente, piccoli studi case-control retrospettivi condotti sugli effetti degli ipoglicemizzanti orali sull’embriogenesi in 20 donne gravide non insulino dipendenti, hanno dimostrato un incremento di circa tre volte nell’incidenza di malformazioni maggiori ⁽¹²⁾.
E’ stato rilevato inoltre un aumento dell’incidenza di grave ipoglicemia neonatale, perdurante fino al settimo giorno dopo la nascita, anche in casi di sospensione della terapia con ipoglicemizzanti orali in prossimità del parto.
All’uso della clorpropamide e della gliburide in gravidanza sono stati descritti casi di malformazioni maggiori quali: microzia dell’orecchio, malformazioni vertebrali e del setto ventricolare ed anencefalia ⁽¹²⁾. La mortalità neonatale causata da clorpropamide è stata riportata come dose-dipendente ⁽¹⁶⁾.
Accanto ai suddetti studi ne esistono però altri ^(17-22) che sostengono che le sulfaniluree sono una alternativa sicura all’insulina in donne diabetiche gravide anche durante il primo trimestre di gravidanza. In particolare:

La maggior parte degli effetti avversi riportati sono imputati agli ipoglicemizzanti orali di prima generazione. Esistono studi in vivo che hanno dimostrato un elevato passaggio placentare ed una lenta eliminazione della clorpropamide e della tolbutamide ^(11,23) che potrebbero contribuire all’aumentata incidenza di ipoglicemia neonatale associata all’uso di tali farmaci.
Attualmente l’attenzione è focalizzata sui potenziali effetti delle sulfaniluree di seconda generazione sullo sviluppo fetale.
Elliot e coll. ⁽¹³⁾, utilizzando come modello di circolazione placentare estratti di singoli cotiledoni umani, hanno valutato il potenziale trasporto transplacentare della clorpropamide, della tolbutamide, della gliburide e della glipizide. Questo modello in vitro mostra che le sulfaniluree attraversano la barriera placentate per diffusine passiva, trasporto dipendente dal peso molecolare, dalla costante di dissociazione e dalla liposolubilità. In particolare, le sulfaniluree di seconda generazione, gliburide e glipizide, presentano un trasporto materno-fetale significativamente basso rispetto a quelle di prima generazione, come confermato da precedenti studi in vivo ^(11,24) e tra queste la gliburide ⁽¹³⁾ è quella che in minor quota attraversa la placenta. Infatti i livelli fetali di gliburide sono insignificanti anche con livelli materni fino a 5 volte superiori a quelli terapeutici.
Ne consegue che questo studio suggerisce che la gliburide comporterebbe minor rischio di potenziali effetti avversi rispetto alle altre sulfaniluree.
E’ tuttavia chiaro che per stabilire quanto l’uso della gliburide sia sicura in gravidanza in alternativa alla terapia insulinica sono necessari ulteriori, approfonditi studi.
A tale riguardo, Langer e coll. ⁽¹⁵⁾ hanno condotto un trial controllato randomizzato al fine di stabilire l’efficacia ed i potenziali effetti avversi dell’uso di gliburide rispetto alla terapia con insulina in donne affette da diabete mellito gestazionale tra l’11° e la 33° settimana di geravidanza.
Delle pazienti, che hanno avuto assegnata una o l’altra delle terapie secondo un criterio di randomizzazione, 201 sono state trattate con gliburide e 203 con insulina. La dose iniziale di gliburide è stata di 2,5 mg solo al mattino per essere lentamente aumentata fino a 20 mg per raggiungere l’euglicemia. La dose di insulina è stata di 0,7 U/kg sottocute 3 volte al giorno e come per la gliburide, aumentata fino al raggiungimento dell’euglicemia. Tutte le donne hanno seguito la stessa dieta prevista dall'ADA (American Dietetic Association). Lo studio ha trovato nei due gruppi una concentrazione simile media di glucosio plasmatico.Otto delle donne con diabete mellito gestazionale hanno avuto cambiato il trattamento con gliburide assegnatole con insulina, dal momento che con l’ipoglicemizzante orale non erano stati raggiunti accettabili livelli di glicemia.
Non sono state rilevate differenze tra le incidenze di eventi avversi materni o fetali nei due gruppi considerati, indifferentemente dall’età gestazionale alla quale le donne hanno ricevuto i farmaci.
Nello specifico, nel gruppo in terapia insulinica si è avuta una maggiore incidenza di ipoglicemia materna, mentre i due gruppi hanno presentato incidenze simili di mortalità prenatale, ipoglicemia neonatale, ipersviluppo per età gestazionale, microsomia, preeclampsia, parto cesareo.

Biguanidi
La biguanide di prima generazione, fenformina, è stata ritirata dal commercio a causa dell’alta incidenza di effetti avversi, soprattutto acidosi lattica. Di contro la metformina, che è l’unico farmaco di questa classe approvato dall’FDA, mostra sicurezza ed efficacia rispetto alle precedenti molecole.
Come per le sulfaniluree, poche sono le notizie disponibili su efficacia e sicurezza delle biguanidi.
Per le sue proprietà molecolari, la metformina attraversa liberamente la barriera materno-fetale ⁽¹³⁾.
Esistono studi ^(21,26,27) che dimostrano che l’uso di metformina in gravide con diabete mellito di tipo 2 o diabete mellito gestazionale non provoca nel neonato ipoglicemia, né acidosi lattica. I risultati di tali studi sono da considerare comunque con cautela poiché condotti sempre su un esiguo numero di pazienti.
Recentemente, Hellmuth e coll ⁽²⁸⁾ hanno condotto uno studio di coorte per valutare l’efficacia e gli effetti avversi dell’uso di metformina da parte di donne in gravidanza affette da entrambi i tipi di diabete, utilizzando come controlli donne diabetiche in gravidanza trattate con insulina. La maggior parte delle pazienti ha assunto metformina dopo la 31° settimana di gravidanza, tutte dopo la 28° e 7 di queste, con diabete mellito di tipo 2, sin dal tempo del concepimento. Le pazienti dei due gruppi erano simili per caratteristiche cliniche, ma non per età ed indice di massa corporea. Il gruppo trattato con metformina era costituito da donne obese con BMI medio di 31.2 e di età media = 32 rispetto al gruppo controllo che aveva BMI medio di 24.8 ed età media = 29.
Non si sono rilevate invece differenze nell’incidenza dei seguenti esiti avversi: ipertensione, ritardo di crescita intrauterina, polidrammnios, distacco di placenta e parto cesareo.
Nel gruppo trattato con metformina, rispetto ai controlli, sono stati rilevati significativi aumenti dell’incidenza di:

Tra le pazienti trattate con metformina si sono verificati 4 casi di bambini nati morti. Di questi, 2 nati da madri con diabete mellito di tipo 2, obese e con scarso controllo della glicemia, mentre gli altri 2 nati da madri con diabete mellito gestazionale, obese, di 39 e 46 anni, nullipare e con raggiunti livelli adeguati di glicemia (< 7.0 nmol/L nelle 24 ore). Comunque, i dati riguardanti l’età materna non sono sufficienti a chiarirne l’associazione con l’esito avverso.
Solo un bambino è nato morto tra il gruppo di pazienti trattate con insulina, per letale malformazione cardiaca rilevata alla 35° settimana, la cui madre era affetta da diabete mellito gestazionale.
L’incidenza di casi di bambini piccoli per età gestazionale è stata simile nei due gruppi, l’età media gestazionale è stata invece di 1 settimana più alta nel gruppo trattato con metformina.
L’incidenza di ipoglicemia neonatale è stata simile nei due gruppi, in accordo con i risultati di precedenti studi ^(19,29,30).
Poiché, come risulta da altri studi ^(31,32), l’obesità delle gestanti è associata ad incremento del rischio di preeclampsia e di morte fetale, bisognerebbe poter distinguere quanto gli esiti avversi riscontrati siano dovuti al farmaco o ad altre evenienze.
Uno studio recente ⁽³³⁾ ha riportato la descrizione di 3 casi riguardanti donne trattate con metformina, come induttore l’ovulazione, per sindrome dell’ ovaio policistico, refrattarie al clomifene. La sindrome dell’ ovaio policistico colpisce approssimativamente dal 5 al 10% delle donne in età fertile ed è caratterizzata da iperinsulinemia, anovulazione cronica, oligomenorrea ed iperandrogenismo. In aggiunta alla scarsa possibilità di concepimento le donne affette da tale sindrome, probabilmente a causa dell’iperinsulinemia da questa determinata, presentano un aumentato rischio (30-50%) di aborto durante il primo trimestre di gravidanza ^(33-35). E’ stato ipotizzato che la metformina agisca aumentando la sensibilità all’insulina e per questo normalizzi la concentrazione di insulina nel siero, prevenendo la iperproduzione ovarica di androgeni e permettendo l’ovulazione nelle donne affette da ovaio policistico ^(33,34). Per questo motivo alcuni studi hanno focalizzato l’attenzione sulla sicurezza ed gli eventuali eventi avversi dell’uso di metformina duratela gravidanza nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico ^(35-40).
Il primo di questi ⁽³⁵⁾, uno studio retrospettivo, ed altri prospettici ^(36-38), condotti tutti su donne con sindrome dell’ovaio policistico trattate con metformina al tempo del concepimento e durante la gravidanza, riportano una significativa diminuzione dell’incidenza di perdita fetale al primo trimestre di gravidanza. In particolare è stato osservato che le donne trattate con metformina durante tutta la gravidanza hanno esiti simili alle donne che hanno interrotto l’assunzione del farmaco poco dopo il concepimento, entro il primo trimestre ^(35-38).
E’ importante notare che il maggior beneficio nel prolungare la terapia con metformina per tutta la gravidanza, potrebbe essere la significativa riduzione dell’incidenza di diabete mellito gestazionale osservata in donne affette da sindrome dell’ovaio policistico ^(37,38), anche se per giudicare valida quest’idea sarebbero necessari studi mirati.

Tiazolidinedioni
I farmaci appartenenti a questa classe (rosiglitazone e pioglitazone) potrebbero rappresentare un’altra alternativa alla terapia insulinica nelle donne diabetiche in gravidanza.
L’unico studio che tratta della sicurezza dell’uso di tiazolidinedioni in gravidanza è quello di alcuni autori che riferiscono il caso di una paziente con diagnosi di sindrome dell’ovaio policistico, in terapia con rosiglitazone 5 mesi prima e durante il concepimento ⁽⁴¹⁾. La donna che ha interrotto la terapia, quando la gravidanza è stata accertata alla 4° settimana, ha dato alla luce una bambina in buona salute dopo una gravidanza senza complicazioni.
Mancando notizie sugli esiti dell’uso di tali farmaci durante tutto il tempo della gestazione ne è sconsigliata la terapia in gravidanza.

Inibitori dell’alfa-glucosidasi
Anche per questi farmaci (acarbosio, miglitolo e voglibosio) sono a disposizione insufficienti notizie riguardo efficacia ed esiti avversi.
Uno studio ⁽⁴²⁾ condotto su 6 pazienti con diabete mellito gestazionale, trattate con acarbosio durante la gravidanza, riferisce che le donne hanno partorito bambini sani, senza complicazioni fetali e che solo uno dei bambini ha riportato come evento avverso un disturbo intestinale.

Metiglinidi
Questi (nateglinide, repaglinide) sono insulino-secretagoghi a rapida azione, per i quali non si hanno dati sul loro impiego in gravidanza.

Conclusioni
L’obiettivo della terapia antidiabetica in gravidanza è quello di raggiungere ottimali livelli ematici di glucosio ematico al fine di prevenire gli effetti a lungo termine dell’iperglicemia materna sullo sviluppo fetale.
La terapia elettiva per il diabete mellito di tipo 2 e gestazionale, in gravidanza è quella insulinica, quando il regime dietetico non è sufficiente per raggiungere l’euglicemia.
Gli ipoglicemizzanti orali, non avendo questi inconvenienti, sarebbero un’alternativa ideale, ma il loro impiego su larga scala durante la gravidanza è limitato per la incerta efficacia e per gli esiti fetali avversi.
Studi attuali consigliano solo l’uso di gliburide e metformina in determinate situazioni. La gliburide, attraversando anche se minimente la placenta, è sconsigliata durante il primo trimestre.
Anche se alcuni autori trovano che l’uso di gliburide è efficace e sicuro durante il II° e III° trimestre ⁽¹³⁾, restano da definire gli eventuali effetti avversi fetali a lungo termine ed anche la sicurezza e l’efficacia di tale farmaco nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in pazienti in gravidanza.
L’efficacia e la sicurezza della metformina nel trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2 o gestazionale non è adeguatamente stabilita. Sebbene sia stato rilevato che il suo uso potrebbe essere sicuro durante la gravidanza in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico, i dati non sono sufficienti a consigliarlo alle pazienti diabetiche non affette da tale sindrome.

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