Esposizione prenatale a paracetamolo e rischio di asma ed iperproduzione di immunoglobuline-E in età pediatrica.

Esposizione prenatale a paracetamolo e rischio di asma ed iperproduzione di immunoglobuline-E in età pediatrica.
(Anna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Il Clinical Experimental Allergy ha recentemente pubblicato uno studio ⁽¹⁾ che Shaheen SO ed altri hanno condotto al fine di valutare l’associazione tra esposizione prenatale a paracetamolo ed aumento del rischio di asma, dispnea, atopia ed altri esiti nei bambini al 6°-7° anno di età.
Di questo studio se ne fa a seguito cenno.
Un precedente studio dello stesso autore e relativo allo stesso argomento è già stato inserito in questo sito.
Questo studio prospettico dimostra che l’uso di paracetamolo in gravidanza è associato ad aumento del rischio che i bambini abbiano a 6-7 anni di età asma, dispnea e valori totali di IgE elevati

E’ noto che fattori ambientali e uso materno di alcuni farmaci durante la gravidanza sono associati ad aumento del rischio che si manifestino dispnea, asma ed altri segni di atopia nel corso dei primi anni di vita dei bambini. Sono considerati fattori di rischio il fumo materno, infezioni o altre complicazioni e l’uso materno di antibiotici ^(2-7).
Frequentemente è stato osservata una relazione tra l’uso di paracetamolo (acetaminofene) ed asma e dispnea sia negli adulti che nei bambini ^(8,9). Recentemente è stata rilevata una associazione positiva tra uso frequente di paracetamolo da parte di donne in gravidanza e rischio di dispnea nei primi anni di vita dei loro bambini ⁽¹⁰⁾.
L’Avon Longitudinal Study of Parent and Children (ALSPAC) ha condotto degli studi di coorte ^(11,12) sulle nascite nella popolazione generale, dai quali risulta che i bambini le cui madri hanno assunto con assiduità (giornalmente o in più giorni) paracetamolo nell’ultima fase della gravidanza, ma non nella prima, hanno il doppio delle probabilità, rispetto ai bambini nati da madri che non hanno assunto paracetamolo, di sviluppare dispnea intorno ai 3 anni e mezzo di età, specialmente quelli che entro i primi 6 mesi di vita hanno manifestato sintomi d’asma.
Tali studi non confermano che il rischio aumenti anche a seguito di uso moderato (sporadico) di paracetamolo. Infatti l’età dei bambini non ha consentito di valutare la possibile relazione con una futura asma né di effettuare il test di reazione cutanea ed inoltre non erano noti i livelli d’immunoglobulina-E per tutti i bambini della coorte.

Metodi
Lo studio prospettico ha interessato 14.541 donne gravide, residenti nella stessa zona (Avon, UK) ed arruolate possibilmente alla prima gravidanza e con una data prevista per il parto tra il 1 aprile 1991 ed il 31 dicembre 1992. E’ risultato arruolato l’85-90% delle donne con tali requisiti, delle quali 14.062 hanno partorito bambini vivi (tra il gennaio 1991 ed il febbraio 1993) e 13.971 bambini che sono sopravvissuti al primo anno di vita.

Esposizioni
Alle donne è stato chiesto alla 18°-20° settimana di gestazione con quale frequenza avessero assunto paracetamolo e/o aspirina durante la gravidanza: mai, qualche volta, quasi tutti i giorni, tutti i giorni. Lo stesso questionario è stato rivolto loro alla 32° settimana.
Le poche donne che hanno riferito un uso giornaliero di tali farmaci sono state accorpate al gruppo di donne che ha usato i farmaci quasi tutti i giorni.
In primo luogo, sono state considerate le esposizioni a paracetamolo nelle prime (<18°-20°)
e nelle ultime (20°-30°) settimane di gravidanza e secondariamente le esposizioni ad aspirina durante le prime e le ultime settimane.
Alle donne è stato inoltre chiesto se i loro bambini avessero anche assunto paracetamolo entro i primi 6 mesi di vita e, in caso di risposta positiva, escluse dall’analisi per due ragioni: a) perché la maggior parte dei bambini avevano assunto paracetamolo per più di un giorno durante i sei mesi e b) perché alcune associazioni con gli esiti indagati potevano risultare positive per via della persistenza dei sintomi nei bambini e confondere le cause.

Esiti
Quando i bambini hanno raggiunto un’età di 6-7 anni, alle madri è stato chiesto se i loro bambini avessero sviluppato durante il corso dell’ultimo anno, asma, eczema o febbre da fieno.
Dai dati preliminari raccolti a 91 mesi risulta che, delle madri che avevano risposto positivamente alle domande sui sintomi d’asma a 81 mesi, il 95% ha affermato che nessun medico era al corrente che il proprio bambino partecipasse ad uno studio sull’asma.
Alle madri è anche stato chiesto se durante il corso dell’ultimo anno i propri bambini avessero avuto episodi di dispnea con fischi respiratori e, in caso di risposta positiva, con quale frequenza.
Le informazioni riguardanti gli attacchi di asma sono state classificate secondo parametri di:

A 7 anni di età i bambini sono stati sottoposti a prove allergiche sia con test cutanei che con inoculazioni di soluzioni allergeniche. L’atopia è stata diagnosticata in caso di reazione positiva all’acaro Dermatophagoides pteronyssinus, al pelo del gatto, all’erba da prato (fatta esclusione per quei bambini che non hanno mostrato reazione all’istamina) e dopo valutazione dei livelli totali sierici di immunoglobulina-E (k/U/L).
I diversi potenziali confounding sono stati classificati come:

Sono stati analizzati solo i dati dei soggetti, appartenenti alla coorte originaria dei nati, dei quali è stato possibile ottenere informazioni complete sugli esiti a 6-7 anni di età. Tuttavia, nel valutare il reale incremento del rischio di asma, dispnea ed elevati livelli di IgE, bisogna tener conto che nei bambini esclusi, i sintomi potrebbero essere mascherati dal forte effetto protettivo che il paracetamolo, assunto le ultime settimane di gravidanza, ha comunque verso di essi.
Tra i vari potenziali confounders da considerare nel valutare gli effetti dell’uso di paracetamolo in gravidanza, non è stato trascurato quello costituito dall’indicazione materna. Molte indicazioni, cefalea, emicrania, dolore muscoloscheletrico, febbre ed infezione direttamente o indirettamente legate ad asma o ad atopia, possono essere potenziali confounders.

Risultati
A 69-81 mesi, sulla base delle informazioni disponibili per i singoli bambini, è stato possibile stabilire che.

Sia il paracetamolo che l’aspirina sono risultati più utilizzati nella fase finale della gravidanza che in quella iniziale.

Durante la gravidanza:
l’uso frequente (di entrambi i farmaci) è associato a notevole incremento di rischio di asma nei bambini (OR 1.62 -95% CI:0.86-3.04)
l’uso moderato (comune per il paracetamolo, non comune per l’aspirina) è associato a un piccolo, ma considerevole, aumento del rischio di asma nei bambini (OR 1.22 –95% CI 1.06-1.41)

Un’associazione molto significativa e notevole, anche a seguito degli aggiustamenti per confounding primari e secondari, è risultata tra asma nei bambini ed uso di paracetamolo nella fase avanzata della gravidanza.
Un’associazione positiva è stata trovata anche tra uso infantile di paracetamolo ed antibiotici per asma e dispnea ed assunzione di paracetamolo nella fase finale della gravidanza.

In 8.351 bambini, di cui si sono avute adeguate informazioni sul numero di episodi di dispnea a 69-81 mesi;

E’ stata trovata una non rilevante associazione tra uso di paracetamolo e:

E’ risultata una associazione positiva tra uso di paracetamolo in gravidanze ed aumento dei valori totali di IgE su 5.148 bambini in cui erano disponibili informazioni sui valori totali di IgE.

Una non rilevante associazione è stata trovata tra uso di aspirina in gravidanza e:

Commento
L’aver trovato che l’uso di paracetamolo in gravidanza è associato ad aumento del rischio che i bambini abbiano a 6-7 anni di età asma, dispnea e valori totali di IgE elevati, conferma quanto un precedente studio ⁽¹⁰⁾ osservazionale su una coorte di nascite nella popolazione generale, suggerisce, e cioè che nell’eziologia dell’asma dei bambini siano implicati fattori prenatali (v. questo articolo).
Un esiguo numero di bambini sviluppa dispnea per la prima volta a 42 mesi di età e comunque è stimato che questa non sia dovuta all’uso moderato di paracetamolo in gravidanza.
Si è ipotizzato un possibile nesso causale, con relativo meccanismo dose dipendente, per spiegare l’associazione tra uso di paracetamolo in gravidanza e rischio di asma, dispnea ed alti valori totali di IgE nei bambini.
L’uso prenatale di paracetamolo potrebbe avere effetti permanenti sullo sviluppo dell’apparato respiratorio e del sistema immunitario. La modalità ed i tempi di insorgenza della malattia nei bambini fanno ritenere che tali effetti potrebbero rimanere latenti e non manifestarsi in parecchi individui durante i primi anni di vita, per dare poi segni clinici della malattia negli anni successivi.
L’esposizione fetale continua a paracetamolo dopo la 20° settimana di gestazione, potrebbe determinare la produzione del metabolita tossico N- acetil-p- benzoquinoneimina (NAPQI) ed una deplezione di glutatione. Questo a sua volta potrebbe essere causa di stress ossidativo, di danno fetale epiteliale all’apparato respiratorio e di incremento della vulnerabilità di quest’ultimo a gravi danni ossidativi postnatali, che sono capaci di determinare un iperresponsività bronchiale (BHR) negli anni.
Il paracetamolo attraversa la placenta ⁽¹³⁾ ed il feto è capace di produrre il metabolita NAPQI nell’ultima fase della gravidanza, ma in misura minore durante la 20° settimana ⁽¹⁴⁾. In che misura ciò accada a dosi terapeutiche di paracetamolo non è del tutto chiaro. Per quanto sia noto che il feto ha una capacità limitata di metabolizzare il paracetamolo attraverso glicuronidazione ⁽¹⁴⁾, può darsi che il farmaco venga metabolizzato attraverso un’altra via, di sulfatazione o di ossidazione con conseguente produzione del metabolita tossico. La potenziale tossicità di questo metabolita potrebbe in tal caso influenzare nel feto l’efficacia della detossificazione attraverso coniugazione del glutatione, riducendola a livello dell’epitelio dell’apparato respiratorio, a causa di una ridotta espressione di glutatione-S-transferasi (GST) ^(15,16).
Verosimilmente, la tossicità potrebbe dipendere anche dalla presenza di variazioni genetiche nel feto che favorirebbero la produzione del metabolita NAPQI attraverso una indotta ossidazione, piuttosto che attraverso sulfatazione, del paracetamolo, con conseguente ridotta detossificazione di quest’ultimo.
E’ stato anche ipotizzato che l’uso di paracetamolo nell’ultimo periodo della gravidanza, può influire sulla differenziazione delle cellule immunitarie determinando un iperproduzione di IgE dopo la nascita. Uno studio ⁽¹⁷⁾, che ha raccolto i dati circa la BHR dei bambini della stessa coorte all’età di 8-9 anni, riferisce che sia l’elevato livello di IgE totali sia l’aumentata responsività bronchiale è fortemente associata ad esposizione prenatale a paracetamolo e questo è in accordo a quanto ci si aspetterebbe dalla notoria associazione tra iperimmuglobulinemia E e BHR. Non sembra invece esservi associazione tra positività al test cutaneo per le IgE e BHR.

Shaheen SO et al. Prenatal paracetamol exposure and risk of asthma and elevated immunoglobulin E in childhood. Clin Exp Allergy 2005;35:18-25.
Gilliland FD, Li YF, Peters JM. Effects of maternal smoking during pregnancy and environmental tobacco smoke on asthma and wheezing in children. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 429-36.
McKeever TM et al. Importance of prenatal exposures on the development of allergic disease: a birth cohort study using the West Midlands general practice database. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:827-32.
Nafstad P, Magnus P, Jaakkola JJ. Risk of childhood asthma and allergic rhinitis in relation to pregnancy complications. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:867-73.
Xu B et al. Maternal infections in pregnancy and development of asthma among offspring. Int J Epidemiol 1999;28:723-7.
Xu B, Javerlin MR, Pekkanen J. Prenatal factors and occurrence of rhinitis and eczema among offspring. Allergy 2001;56:491-7.
Annesi-Maesano I, Moreau D, Strachan D. In utero and perinatal complications preceding asthma. Allergy 2001;56:491-7.
Shaheen SO et al. Frequent paracetamol use and asthma in adults. Thorax 2000;55:266-70.
Newson RB et al. Paracetamol sales and atopic disease in children and adults : an ecological analysis. Eur Respir J 2000;16:817-23.
Shaheen SO et al. Paracetamol use in pregnancy and wheezing in early childhood. Thorax 2002;57:958-63.
ALSPAC., http//www.alspac.bris.ac.uk/.2001.
Golding J, Pembrey M, Jones R, the ALSPAC Study Team. ALSPAC – the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. I. Study methodology. Paediatr Perinatal Epidemiol 2001;15:74–87.
Levy G, Garrettson LK, Soda DM. Letter: evidence of placental transfer of acetaminophen. Pediatrics 1975; 55:895.
Rollins DE et al. Acetaminophen: potentially toxic metabolite formed by human foetal and adult liver microsomes and isolated fetal liver cells. Science 1979; 205:1414–6.
Fryer AA, Hume R, Strange RC. The development of glutathione S-transferase and glutathione peroxidase activities in human lung. Biochim Biophys Acta 1986; 883:448–53.
Cossar D et al. The alpha and pi isoenzymes of glutathione S-transferase in human foetal lung: in utero ontogeny compared with differentiation in lung organ culture. Biochim Biophys Acta 1990; 1037:221–6.
Sears MR ed al. Relation between airway responsiveness and serum IgE in children with asthma and in apparently normal children. N Engl J Med 1991; 325:1067–71.