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Reazioni avverse ai farmaci per il trattamento delle cefalee: impatto nella pratica clinica
Anna Ferrari, Alessandra Ottani*, Alfio Bertolini, Arrigo F. G. Cicero, Ciro P. R. Coccia, Sheila Leone, Emilio Sternieri.

Struttura complessa di Tossicologia e Farmacologia Clinica – Centro per lo Studio delle Cefalee
*Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Farmacologia
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

L’efficacia dei farmaci per il trattamento delle cefalee primarie è limitata: non ci sono terapie causali e risolutive; nei trial clinici un terzo dei pazienti emicranici non rispondono ai triptani ⁽¹⁾; i farmaci per la profilassi riducono la frequenza degli attacchi solo nel 55–65% dei pazienti trattati, mentre hanno un effetto modesto sulla loro gravità ⁽²⁾. L’efficacia dei triptani è stata valutata in sperimentazioni cliniche rigorose, randomizzate e controllate ⁽³⁾ ma i risultati di questi studi, in termini di sicurezza, non sono direttamente trasferibili alla pratica clinica corrente ⁽⁴⁾. Inoltre la maggior parte dei farmaci impiegati nella profilassi delle cefalee sono stati originariamente studiati per indicazioni diverse; non è detto chegli effetti collaterali osservati in quei contesti abbiano la stessa importanza tra quanti soffrono di cefalea.
Nel caso delle cefalee primarie il bilancio dei benefici attesi rispetto ai rischi potenziali dei farmaci può essere problematico. Questi disturbi non mettono in pericolo la vita del paziente e quindi, di fronte alla benignità della cefalea, il prezzo da pagare in termini di effetti collaterali potrebbe essere considerato troppo alto rispetto all’efficacia limitata dei farmaci.
Lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare l’impatto, nella pratica clinica, delle reazioni avverse ai farmaci impiegati nel trattamento – acuto e di profilassi - delle cefalee primarie, esaminando la loro accettabilità da parte del paziente e la loro importanza clinica secondo il medico.

Metodi: Durante la visita di controllo abbiamo raccolto le reazioni avverse correlate a 360 trattamenti farmacologici, che erano stati prescritti dagli specialisti di due ambulatori del Centro Cefalee dell’Università di Modena e Reggio Emilia a 256 pazienti ambulatoriali ( 214 F, 42 M; età media: 38.88 +14.06; range 10-72 anni) che si erano presentati consecutivamente per una prima visita nel corso del 2001. Più del 63% dei pazienti aveva un’età compresa tra 25 e 54 anni; il 58% erano occupati. Le diagnosi secondo la classificazione IHS ⁽⁶⁾ erano: emicrania con o senz’aura, 71%; cefalea di tipo tensivo cronico, 9%; cefalea di tipo tensivo episodico, 6%; cefalea a grappolo di tipo episodico, 6%; emicrania trasformata (7), 8%. Nessuno dei pazienti aveva importanti fattori di rischio per reazioni avverse.
I due medici che conducono normalmente l’ambulatorio del Centro Cefalee hanno sistematicamente interrogato i pazienti su eventuali reazioni avverse ⁽⁸⁾ correlate ai farmaci assunti. In caso di risposta affermativa descrivevano la reazione avversa; ne classificavano l’intensità e la gravità(lieve, moderata, forte, grave) ⁽⁹⁾; iltrattamento (sospensione della terapia per decisione autonoma del paziente o su consiglio medico, necessità di terapia specifica; riduzione della posologia; ricovero ospedaliero); l’esito; la relazione di causalità (certa, probabile, possibile, dubbia/non correlata) ^(10,11).
Successivamente il medico chiedeva al paziente se la reazione avversa era per lui accettabile o inaccettabile e se i farmaci assunti erano stati a suo parere efficaci, inefficaci o se questo parametro non era valutabile. In ultimo, il medico giudicava se, a suo parere, la reazione avversa era o non era importante ai fini della gestione del paziente.
Tutti i dati raccolti sono stati rivalutati da un farmacologo clinico, estraneo alla gestione dei pazienti. Le reazioni avverse giudicate dubbie/non correlate sono state escluse.
I farmaci sono stati codificati in a) sintomatici: analgesici (incluse le associazioni con metoclopramide e caffeina); associazione di indometacina, proclorperazina e caffeina (IPC); derivati dell’ergot; triptani (sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan) e in b) trattamenti per la profilassi: amitriptilina; beta-bloccanti (propranololo, atenololo, metoprololo), SSRIs (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, sertralina); flunarizina; verapamile; litio; acido valproico; altri (gabapentina, pizotifene, nimodipina, benzodiazepine, miorilassanti).
I dati demografici dei pazienti, dei farmaci e delle reazioni avverse sono stati inseriti in un database specifico ed analizzati con il programma SPSS 6.1.2, versione per Window 98.

Risultati: I 360 farmaci prescritti per il trattamento delle cefalee avevano provocato 202 (56%) reazioni avverse il cui nesso causale era stato classificato certo in 150 casi (74%), probabile/possibile in 52 casi (26%). Il sistema in assoluto più vulnerabile alle reazioni avverse dei farmaci per il trattamento delle cefalee (Tab. 1) era quello nervoso seguito dall'apparato digerente; i farmaci sintomatici avevano provocato più reazioni avverse a carico degli apparati digerente e cardiovascolare rispetto ai farmaci per la profilassi.
La maggior parte delle reazioni avverse (Tab. 2) erano di intensità lieve (58%) e più di un terzo di intensità moderata (36%). Quelle di forte intensità erano poche (5%): 2 da verapamile, 1 da litio e 8 provocate dall’associazione IPC (Indometacina 50 mg, Proclorperazina 8 mg, Caffeina 150 mg) in supposte. La distribuzione per intensità/gravità delle reazioni avverse era simile tra farmaci sintomatici e di profilassi. I triptani avevano provocato solo reazioni avverse lievi (77%) o moderate (23%) mentre l’associazione IPC aveva causato la quota più alta (79%) di reazioni moderate/forti/gravi. Questa preparazione aveva provocato anche le uniche due reazioni gravi (1% del totale), il cui nesso causale era stato codificato come certo. Tutte le reazioni avverse si erano risolte senza postumi. Più della metà (51%) delle reazioni avverse non aveva richiesto alcun trattamento; nel 6% dei casi il dosaggio del farmaco di profilassi era stato ridotto; 88 reazioni avverse (43%) avevano indotto la sospensione del farmaco [si era trattato soprattutto di farmaci di profilassi (nell'85% dei casi sospeso su iniziativa del paziente stesso)]. I farmaci sintomatici avevano richiesto significativamente meno interventi rispetto a quelli di profilassi (χ², P = 0.000). Tra i trattamenti di profilassi più frequentemente interrotti a causa delle reazioni avverse vi erano quelli a base di SSRIs (92%) (χ², P = 0.030).
I pazienti avevano giudicato efficaci la maggioranza (70%) dei farmaci loro prescritti senza differenze statisticamente significative tra quelli che avevano o non avevano provocato reazioni avverse.
Solo una piccola parte (31%) di reazioni avverse era accettabile secondo i pazienti, e le reazioni avverse di intensità lieve non erano considerate più accettabili di quelle di maggiore intensità. In particolare erano considerate inaccettabili tutte le reazioni avverse all’acido valproico e accettabili la maggior parte di quelle del litio (χ², P = 0.030). Il giudizio dei medici sull’importanza clinica della reazioni avverse non si discostava significativamente da quello di inaccettabilità dei pazienti.

Discussione: I farmaci per il trattamento delle cefalee, sia sintomatici che di profilassi, avevano provocato un'elevata frequenza di reazioni avverse. D’altra parte i farmaci attivi sul SNC e gli analgesici, categorie a cui appartengono la maggior parte dei trattamenti delle cefalee, sono tra quelli che provocano più effetti collaterali ^(12-15). Le reazioni avverse si erano verificate nonostante i farmaci fossero stati prescritti da medici esperti e secondo schemi posologici intesi a ridurle al minimo. Tuttavia, considerando l’eterogeneità dei pazienti cefalalgici, è possibile che per certi soggetti il dosaggio, benchè raccomandato, fosse eccessivo. Infatti il 19% delle reazioni avverse all’amitriptilina si erano risolte riducendo la dose giornaliera.
Le reazione avverse possono essere viste come la conseguenza inevitabile di qualsiasi terapia, il prezzo da pagare per ottenere il beneficio terapeutico ⁽¹⁶⁾. Questo studio suggerisce che prescrivere un farmaco efficace non è di per sè sufficiente per garantire che il paziente cefalalgico sia disposto a tollerarne i suoi effetti collaterali. Nel nostro studio i pazienti avevano giudicato efficaci la maggior parte delle terapie loro consigliate, nondimeno giudicavano inaccettabili la maggior parte delle reazioni avverse che le terapie stesse avevano provocato, sia correlate ai sintomatici (70%) sia correlate ai farmaci di profilassi (69%).
Questi giudizi non dipendevano dalla gravità oggettiva delle reazioni avverse, infatti oltre il 90% di esse era di intensità trascurabile. Inoltre i pazienti ritenevano altrettanto insopportabili le reazioni avverse codificate dai medici come lievi che quelle moderate/severe/gravi. Si può ipotizzare che le reazioni avverse a carico del SN (41%), dell'apparato digerente (17%) e del sistema cardiovascolare (11%), anche se non gravi ma persistenti, come quelle correlate ai farmaci per la profilassi, avessero causato un forte disagio a pazienti in prevalenza giovani adulti che lavoravano e che non soffrivano di alcuna grave malattia se non di una cefalea primaria. Reazioni avverse croniche, anche se non gravi, possono disturbare molto e causare la sospensione del trattamento ⁽¹⁷⁾.
I farmaci di provata efficacia per il trattamento delle cefalee sono pochi, soprattutto per quanto riguarda la profilassi ⁽¹⁸⁾. E’ pertanto comprensibile che molte reazioni avverse (65%) fossero considerate importanti dagli specialisti che dovevano far fronte alle loro conseguenze. Infatti quasi la metà delle reazioni avverse aveva causato la sospensione del 43% dei trattamenti, in particolare della maggioranza dei farmaci di profilassi, e per l’85% dei casi su iniziativa autonoma dei pazienti. Decisione non priva di rischi, considerando che i pazienti interrompevano bruscamente, senza consultare il medico, trattamenti con beta-bloccanti (67%) ed SSRIs (92%) che andrebbero invece sospesi riducendo gradualmente il dosaggio.
Dal punto di vista clinico, il trattamento farmacologico delle cefalee continua ad essere limitato per quanto riguarda la sua capacità di far fronte ai bisogni della popolazione a cui è destinato ⁽²⁾. Per ottimizzare la cura delle cefalee è necessario sviluppare farmaci specifici e meglio tollerati ⁽¹⁹⁾, in particolare per il trattamento di profilassi. Nel frattempo i nostri risultati suggeriscono che prima di prescrivere farmaci per la cefalea è opportuno descrivere ai pazienti i loro effetti collaterali più comuni ed anche esplorarne l’accettabilità. Queste precauzioni, a nostro parere, sono indispensabili per evitare il rammarico di veder fallire/abbandonare cure per altro giudicate efficaci.

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