Sindrome latte-alcali (milk-alkali) potenzialmente fatale da uso di antiacidi in gravidanza

Sindrome latte-alcali (milk-alkali) potenzialmente fatale da uso di antiacidi in gravidanza.
(Anna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Sebbene siano riportati in letteratura pochi casi relativi a tale sindrome, la sua gravità e le poche conoscenze riguardo il relativo trattamento rendono opportuno un approfondimento dell’argomento ed invitano a considerare con maggiore cautela l’opportunità dell’uso in gravidanza di antiacidi, contenuti anche in prodotti da banco per automedicazione facilmente disponibili.

Descrizione della sindrome
La sindrome latte-alcali è caratterizzata da una triade di manifestazioni: ipercalcemia, alcalosi metabolica ed insufficienza renale ⁽¹⁾ ed è associata all’assunzione di alte dosi di calcio ed alcali facilmente assorbibili.
Prima della commercializzazione dei trattamenti più nuovi per l’ulcera peptica (quali: antagonisti del recettore H₂, inibitori di pompa protonica e terapia antimicrobica), l’ipercalcemia era più frequentemente causata da un’eccessiva assunzione di calcio, presente nelle preparazioni antiacido da banco.
Nel corso di questi ultimi anni si è registrato un aumento dell’incidenza della sindrome latte-alcali.
E’ stato valutato, su una popolazione di 100 pazienti ricoverati in ospedale per ipercalcemia tra il 1990 ed il 1993, che quest’ultima rappresenta la terza causa più comune (12%) di ricovero, dopo
l’iperparatiroidismo e l’ipercalcemia associata a tumori ⁽²⁾.
Questo aumento è probabilmente imputabile al recente aumento nell’uso del calcio per l’osteoporosi, alla larga facilità con la quale sono disponibili i preparati da banco contenenti calcio ed all’uso del carbonato di calcio piuttosto che di alluminio (quale chelante il fosforo) nel trattamento di pazienti con avanzata insufficienza renale cronica.
E’ noto che, tra i vari composti, il carbonato di calcio ad uso orale è la principale fonte di calcio ed alcali e soprattutto ad esso è associata l’insorgenza della sindrome latte-alcali (con o senza assunzione di latte).
La quantità di carbonato di calcio che, assunta giornalmente, è ritenuta capace di determinare tale sindrome è molto variabile, da un minimo di 4g ad un massimo di 60g ^(3,4) e non sembra essere dose-dipendente ⁽²⁾.
Dopo una settimana o meno di trattamento con carbonato di calcio, i pazienti possono presentare sintomi di ipercalcemia, grave alcalosi metabolica ed insufficienza renale acuta ⁽⁵⁾.
L’insorgenza di tale sindrome durante la gravidanza può comportare complicazioni fetali, tipo: soppressione della funzionalità paratiroidea fetale, ipocalcemia neonatale e tetania.
La diagnosi di sindrome latte-alcali può essere fatta qualora vi sia una storia di assunzione di alte quantità di calcio ed alcali assorbibili e vengano escluse altre cause per l’ipercalcemia.
Sembra che solo una piccola parte di pazienti esposti a tale rischio sviluppino la sindrome.
Kapsner e coll ⁽⁶⁾ hanno riportato i risultati di uno studio eseguito su 297 pazienti con trapianto cardiaco in terapia con alte dosi di carbonato di calcio come profilassi per l’osteoporosi. Di questi pazienti, 65 hanno sviluppato ipercalcemia, ma solo 3 la sindrome latte-alcali.
La relativa suscettibilità dei pazienti sembra dipendere da variabili tipo: preesistenti disturbi renali e terapie concomitanti (diuretici tiazidici e vitamina D).
Il trattamento di questa sindrome consiste nella sospensione della causa scatenante, assieme ad una reidratazione.

Caso clinico ⁽⁷⁾
Nel febbraio 2004, una donna alla 35° settimana di gestazione manifestò, nel corso di un giorno, sintomi quali: vomito, dolore addominale e sonnolenza. Fino a tale periodo, la donna, che non presentava problemi medici e non faceva uso di alcun tipo di farmaco, aveva portato avanti la gravidanza senza alcuna complicazione.
Il livello di coscienza della paziente progressivamente si abbassò a tal punto che questa rimase sensibile solo agli stimoli dolorosi. Vennero rilevati valori di pressione arteriosa pari a 190/110 mmHg, addome sensibile ed edema.
L’analisi delle urine risultò positiva per proteine e leucociti e dall’analisi del sangue emersero i seguenti valori biochimici: creatinina 0.19 mmol/L (VN, [valore normale] 0.05-0.09 mmol/L); urea 9,2 mmol/L (VN, 2.5-8.3 mmol/L); calcio ionizzato 2.64 mmol/L (VN, 1.12-1.3 mmol/L); bicarbonati 32 mmol/L (VN, 22-28 mmol/L); amilasi 2397 IU/L (VN, <160 IU/L), lipasi 1364 IU/L (VN,<60 IU/L);urati 0.65 mmol/L (VN, 0.2-0.47 mmol/L); fosfati 0.58 mmol/L (VN, 0.8-1.5 mmol/L).
Un’ecografia addominale escluse una colecistite acuta e la cardiotocografia riscontrò una instabilità del ritmo.
Fatta diagnosi di preeclampsia, la donna fu sottoposta a parto cesareo tre ore dopo il ricovero.
La preeclampsia venne trattata con infusione di solfato di magnesio e somministrazione endovenosa di idralazina e metoprololo.
La paziente dette alla luce un bambino maschio di 2574g (indice di Apgar 3 ad 1 minuto e 9 a 10 minuti). Inizialmente, il bambino presentò valori di pH del sangue pari a 7.37 e livelli sierici di calcio pari a 4.12 mmol/L (RR, 2.1-2.6 mmol/L).
Nel corso della prima settimana di vita, il bambino guarì completamente dal distress respiratorio, ittero e sepsi, non presentando ipocalcemia.
In seguito la paziente fu sottoposta ad una TAC addominale che confermò una pancreatite acuta, con pancreas edematoso e liquido nel dotto paracolico. I livelli sierici dell’ormone paratiroideo (PTH) dopo due giorni erano notevolmente ridotti e quelli delle proteine correlate al PTH non individuabili. Dopo 7 giorni i livelli sierici di 25-idrossivitamina D risultarono alti (120 nmol/L; RR, 25-108 nmol/L).
La donna non aveva assunto alcun supplemento dietetico a base di vitamina D.
Non sono stati valutati i livelli di 1,25 diidrossivitamina-D, mentre quelli dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) erano normali.
L’ipercalcemia della paziente venne trattata con somministrazione di soluzione salina endovenosa e successivamente con furosemide e pamidronato (90 mg).
In pochi giorni le condizioni della donna migliorarono con ritorno alla norma dei valori della pressione arteriosa e della funzionalità renale.
L’ipercalcemia si risolse rapidamente, tanto da determinare una sintomatica ipocalcemia trattata con supplemento orale di carbonato di calcio e calcitriolo.
Quando la crisi fu superata, la donna poté riferire che, soffrendo da 1 mese di bruciore allo stomaco, aveva fatto uso di un massimo di 10 compresse al giorno di un preparato antiacido da banco, contenente 680 mg di carbonato di calcio e 80 mg di carbonato di magnesio (in 10 compresse di tale prodotto sono contenuti circa 3 g di calcio elementare). La donna inoltre riferì che la sua dieta comprendeva anche circa 3 bicchieri di latte al giorno.
Alla luce di ciò, venne fatta diagnosi di sindrome latte-alcali e la pancreatite fu addebitata all’ipercalcemia.
Dopo 16 giorni la pancreatite si risolse, i livelli di calcio rientrarono nella norma e la donna fu dimessa senza alcuna terapia ed in buona salute. Tale rapida risoluzione è risultata conseguenza della caduta dei livelli di calcio e l’aumento di concentrazione dell’ormone paratiroideo si è ridotto appropriatamente in risposta all’ipercalcemia. La successiva ipocalcemia è risultata conseguente all’interruzione dell’assunzione di alte dosi di calcio ed alla soppressione di PTH.
Queste due evenienze sono conciliabili perché alla paziente è stato somministrato il pamidronato ed inoltre è ipotizzabile un sequestro del calcio ed una saponificazione della sostanza grassa associata alla pacreatite.
Malgrado la pancreatite sia stata associata all’ipercalcemia, tale relazione causale è controversa.
Infatti, un’indagine condotta su una popolazione di 1153 pazienti con iperparatiroidismo, ha rilevato un incidenza di pancreatiti pari all’1,5%, valore simile a quello riscontrabile nella popolazione generale ⁽⁸⁾.
La gravidanza però di per sé può essere indipendentemente associata a pancreatite ⁽⁹⁾.
Nel caso preso in esame, la donna ha accusato bruciore allo stomaco, che è un sintomo molto comune in gravidanza ed il preparato antiacido da banco utilizzato ha causato il potenzialmente letale squilibrio biochimico descritto.
L’indicazione per il trattamento con bifosfonati nella sindrome latte-alcali rimane non chiara e contraddittoria rispetto alla relativa patogenesi che è ritenuta legata ad eccessiva ingestione di calcio ⁽¹⁰⁾. Nella paziente un’eccessiva ingestione di calcio ha alterato il meccanismo omeostatico del calcio, determinando una grave ipercalcemia. In tale alterata situazione, gli osteoclasti potrebbero essere pesantemente soppressi ed inibiti e di conseguenza l’uso di bifosfonati, che svolgono la loro principale azione anche attraverso la soppressione degli osteoclasti, avrebbe poco valore nel determinare una ipocalcemia ⁽¹¹⁾.
Per tale ragione, per raggiungere valori normali di calcemia, potrebbe essere sufficiente un management dell’ipercalcemia come quello effettuato. Va considerato, tuttavia, che l’uso di bifosfonati non è privo di effetti avversi ⁽¹²⁾, per cui essi dovrebbero essere impiegati solo in caso di una chiara diagnosi di ipercalcemia.

Altri dati
In precedenza sono stati riportati altri 3 casi di sindrome latte-alcali verificatesi durante la gravidanza ^(13-15), uno dei quali associato a pancreatite.

Conclusione
Altre donne gravide potrebbero essere suscettibili a questo genere di sindrome, che può essere individuata solo se sono a disposizione una serie di informazioni riguardo il paziente e le eventuali informazioni circa l’assunzione di preparati a base di calcio.
Dal momento che durante la gravidanza per il reflusso gastroesofageo spesso non vengono prescritti antagonisti del recettore H₂ ed inibitori di pompa protonica, molte donne per risolvere tale frequente sintomo ricorrono a prodotti antiacidi da banco. Risulta importante quindi che le donne in gravidanza vengano informate circa le possibili conseguenze dell’uso di prodotti da banco a base di calcio e che i foglietti illustrativi di quest’ultimi riportino le avvertenze riguardanti la sindrome latte-alcali al fine di prevenire l’insorgenza di ulteriori casi.
Sembra che il limite di una dose giornaliera di 1.2-1.5 di calcio elementare (3.0-3.75 g di carbonato di calcio) sia sicuro ⁽²⁾.

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