Prevenire e gestire la tubercolosi che può insorgere in corso di terapia con farmaci anti-TNFα: infliximab, etanercept e adalimumab.

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Prevenire e gestire la tubercolosi che può insorgere in corso di terapia con farmaci anti-TNFα: infliximab, etanercept e adalimumab.
(Agenzia francese di sicurezza sanitaria dei prodotti per la salute, Afssaps, Luglio 2005).

L’Agenzia francese di sicurezza sanitaria dei prodotti della salute (Afssaps) nel luglio di questo anno ha messo a disposizione degli operatori sanitari sul suo sito web (www.afssaps.sante.fr) una monografia al fine di prevenire e gestire la tubercolosi che può insorgere in corso di terapia con anti-TNFα. Quella che segue è la traduzione integrale a cura della Dott.ssa Maria A. Catania.

[Questo documento è stato realizzato in base alle raccomandazioni del CMIT (Collège des universitaires de Maladies Infectieuses et Tropicales), della Société Française de Gastro-entérologie, della Société Française de Rhumatologie, della Société de Pneumologie de langue française ed adottate dai membri del gruppo di lavoro anti-infettivo dell'Afssaps, con la partecipazione dei seguenti esperti : V. Abitbol, F. Berenbaum, M. Breban, F.Bricaire, JF. Colombel, B. Dautzenberg, P. Dellamonica, D. Emilie, B. Flourie, D. Heresbach, M. Lemann, C. Leport, O. Lortholary, C. Perronne, X. Mariette, C. Michelet, C. Roux, D. Salmon, D. Vittecoq]

I farmaci della classe degli anti-TNFα sono degli agenti che inibiscono l’attività biologica del TNFα. Il loro impiego aumenta il rischio di riattivare una tubercolosi latente che deve essere diagnosticata e trattata prima di iniziare un trattamento del genere. I prodotti ad oggi in commercio sono 3: infliximab (REMICADE), etanercept (ENBREL) ed adalimumab (HUMIRA).
Per l’uso pediatrico è richiesto un parere specialistico.

Quali sono le due situazioni che si possono riscontrare?

Tubercolosi latente (o infezione tubercolare)

Prima infezione (viraggio o aumento del diametro di intradermoreazione [IDR] alla tubercolina maggiore di 5 mm, dopo contatto con una persona affetta da tubercolosi bacillifera)

Soggetti a forte rischio di riattivazione tubercolare:

Soggetti che hanno avuto un’infezione tubercolare in passato, ma che sono stati trattati prima del 1970 o che non avevano avuto un trattamento di almeno 6 mesi con almeno 2 mesi di associazione rifampicina+pirazinamide

Soggetti che sono stati a stretto contatto con una persona che ha sviluppato una tubercolosi polmonare

Soggetti che hanno una IDR alla tubercolina > 5 mm a distanza del BCG (> 10 anni) o flittenulare, che non hanno mai avuto una tubercolosi attiva e che non sono mai stati trattati

Soggetti che hanno delle sequele tubercolari importanti senza avere la certezza di un trattamento risolutivo

Una sorveglianza particolare è necessaria di fronte a soggetti originari di un Paese a forte endemia tubercolare (Africa, America Centrale e America del Sud, ex-URSS, Asia escluso il Giappone).
Le persone che hanno avuto una tubercolosi attiva ma che sono stati trattati per almeno 6 mesi con almeno 2 mesi di associazione rifampicina+pirazinamide non sono, a priori, più a rischio di riattivazione.

Tubercolosi attiva

Le persone in cui si sospetta una tubercolosi attiva devono beneficiare di un iter diagnostico e di un trattamento antitubercolare completi.
In tutti i casi, quando si sospetta o si diagnostica una tubercolosi, il trattamento con anti-TNFα deve essere procrastinato.

Come individuare un paziente a rischio?

Prima di iniziare un trattamento con anti-TNFα, è necessario valutare per ogni paziente il rischio di tubercolosi latente o attiva:

mediante un’anamnesi accurata che comprenda:
- Informazioni su vaccinazione con BCG (specificando la data) e risultato delle precedenti IDR alla tubercolina
- informazioni inerenti il contagio (precedenti familiari, anche durante l’infanzia)
- informazioni inerenti l’esposizione (origine o soggiorno prolungato in un Paese a forte endemia, etc.)
- precedenti personali di tubercolosi (latente o attiva)
- informazioni inerenti trattamenti antitubercolari precedenti (farmaci prescritti, dose e durata)
mediante la ricerca di segni clinici di malattia tubercolare:
- segni generali, polmonari o extra-polmonari
praticando:
- una radiografia toracica; se ci sono delle immagini indicative di sequele tubercolari, è indicata una TC ed eventualmente un consulto specialistico
- un’IDR con 5 UI di tubercolina (0.1 ml) in tutti i pazienti. Le 5 UI della nuova specialità Tubertest corrispondono alle 10 UI della vecchia specialità. La presenza di un’IDR flittenulare necessita la ricerca del bacillo di Koch (BK) nell’espettorato, per 3 giorni di seguito.

Si raccomanda di annotare le date di questi esami sul cartellino che viene dato al paziente assieme al trattamento.

Gestione di una tubercolosi latente
Prima di iniziare un trattamento con anti-TNFα, è necessario instaurare una chemioprofilassi antitubercolare in tutti i pazienti con tubercolosi latente o infezione tubercolare (prima infezione recente o infezione precedente a forte rischio di riattivazione).

Modalità del trattamento profilattico: 3 possibili schemi terapeutici

Rifampicina 10 mg/kg/die in una sola somministrazione + isoniazide 4 mg/kg/die, per 3 mesi. L’associazione rifampicina+isoniazide 2 cp/die in un’unica somministrazione, per 3 mesi, rappresenta uno schema semplificato.
L’isoniazide da sola alla dose di 5 mg/kg/die per 9 mesi è un’alternativa in caso di tossicità o nei soggetti anziani o cirrotici.
In caso di controindicazione all’isoniazide o di ceppi resistenti all’isoniazide, si può usare rifampicina 10 mg/kg/die + pirazinamide 20 mg/kg/die, in una sola somministrazione per i 2 trattamenti per 2 mesi, con uno stretto monitoraggio delle transaminasi. Questo schema deve essere evitato, a causa della potenziale tossicità epatica, nei pazienti portatori di un’epatopatia, negli alcolisti o nei pazienti che ricevono un altro trattamento epatotossico.

Questa prevenzione deve essere intrapresa almeno 3 settimane prima dell’inizio del trattamento con anti-TNFα.

Monitoraggio

Il monitoraggio è uguale a quello di un normale trattamento antitubercolare. Se l’esame dell’espettorato è positivo, la profilassi sarà sostituita da un trattamento curativo. Non c’è motivo di trattare un paziente con un precedente di tubercolosi correttamente trattata.

Gestione di una tubercolosi attiva diagnosticata prima o durante la terapia con anti-TNFα.

Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di comparsa di segni o sintomi evocativi di tubercolosi (tosse persistente, astenia, calo ponderale, febbre) durante o fino a 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di anti-TNFα.

In caso di sospetto di tubercolosi, è necessario eseguire i seguenti esami:

ricerca del BK, per 3 giorni di seguito, nell’espettorato, IDR alla tubercolina, radiografia toracica eventualmente completata da una TC toracica;
gli altri esami e prelievi batteriologici saranno orientati in base alla localizzazione (per esempio, esame citobatteriologico delle urine con ricerca di leucocituria) e alle manifestazioni cliniche;
attenzione: un test tubercolinico può dare un falso negativo nei pazienti immunodepressi o gravemente malati.

Trattamento curativo:

Quadriterapia: rifampicina (10 mg/kg/die, in un’unica assunzione), isoniazide (4 mg/kg/die), pirazinamide (20 mg/kg/die), etambutolo (15-20 mg/kg) in una sola somministrazione per i primi 2 mesi [l’etambutolo è particolarmente utile in caso di ricaduta o di sospetta resistenza (paziente originario di un Paese endemico)], seguita poi da una biterapia: rifampicina + isoniazide.

Il trattamento può essere semplificato con l’uso di Rifater (rifampicina, isoniazide, pirazinamide) alla dose giornaliera di una compressa/12 kg + etambutolo per i primi 2 mesi, seguito poi da rifampicina + isoniazide 2 cp/die per 4 mesi.

La durata complessiva del trattamento antitubercolare dipende dalla localizzazione:

tubercolosi polmonare o monogangliare: da 6 a 9 mesi
tubercolosi disseminata o plurigangliare: 9 mesi (di solito l’evoluzione è lentamente favorevole)
tubercolosi ossea o neuromeningea: almeno 12 mesi.

Monitoraggio del trattamento

È uguale a quello di un trattamento tradizionale. Un controllo della negatività dell’espettorato è utile verso la 15a giornata nelle forme inizialmente bacillifere.

Quando riprendere il trattamento con anti-TNFα?

In assenza di dati prospettici, si raccomanda di non assumere anti-TNFα prima di aver completato il trattamento antitubercolare. Tuttavia, se il vantaggio clinico dell’anti-TNFα è considerato maggiore, il trattamento potrà essere ripreso dopo un periodo superiore o uguale a 2 mesi di trattamento antitubercolare, dopo essersi assicurati della completa normalizzazione dei segni clinici, radiologici e/o biologici (negatività della ricerca di BK).

Allo stato attuale delle conoscenze, si raccomanda di seguire il trattamento antitubercolare in maniera prolungata in caso di ripresa del trattamento con anti-TNFα.

Un trattamento corticosteroideo locale o sistemico può essere prescritto?

Non ci sono controindicazioni ad una corticoterapia intra-articolare o per via generale. È anche indicata in certe forme gravi di tubercolosi (meningite, pericardite, tubercolosi miliare grave). Può tuttavia risultare meno efficace a causa della concomitante somministrazione di rifampicina, che aumenta il metabolismo dei corticosteroidi.

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