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Contributo di studi farmacogenetici alla farmacovigilanza
(Marianna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina).

Nel lavoro⁽¹⁾ di seguito riferito e recentemente apparso sulla rivista Drug Safety, è descritta tra l’altro la metodologia disegnata per un piccolo studio pilota condotto, presso il New Zealand Intensive Medicines Monitoring Programme (IMMP), allo scopo di verificare se variazioni genetiche individuali nell’espressione della glicoproteina-P e del CYP2C9 siano responsabili di una maggiore suscettibilità dei pazienti nel manifestare disturbi psichiatrici o della visione, durante l’uso di inibitori selettivi dell’enzima ciclossigenasi-2, rispetto a pazienti che, assumendo gli stessi farmaci, non presentano alcun tipo di ADR.

Premessa.
Il polimorfismo genetico può contribuire alle differenze interindividuali nelle risposte a farmaci sia alterandone la farmacocinetica, per variazioni nella concentrazione ematica di enzimi metabolizzanti, farmaci o di proteine di trasporto coinvolte nell’uptake dei farmaci, sia modificandone la farmacodinamica, per variazioni dei recettori, degli enzimi scambiatori di ioni intracellulari o di altri componenti delle cellule tissutali.
Molti studi che confermano ciò hanno il limite di aver confrontato piccoli, selezionati campioni della popolazione con o senza una particolare variante genetica, tipo metabolizzatori rapidi con metabolizzatori lenti e di aver usato dosaggi a breve termine ⁽²⁾.
Inoltre, questi studi, condotti su pazienti che hanno riportato una ADR, hanno il limite di dover richiedere prelievi di sangue per l’estrazione del DNA e la partecipazione di un certo numero di pazienti disposti a sottoporsi ad invasive procedure di campionamento ⁽³⁾. Infine, gli studi epidemiologici per valutare il rischio di incremento della suscettibilità alle ADR da fattori farmacogenetici dovrebbero prevedere un confronto tra una definita popolazione di pazienti che presentano una determinata ADR, i casi ed i controlli, quest’ultimi appartenenti alla popolazione che non presentano alcuna ADR.

Descrizione dello studio
Il New Zealand Intensive Medicines Monitoring Programme (IMMP), in opera dal 1977, è stato avviato per svolgere un importante ruolo nel monitoraggio di ADR non precedentemente rilevate ⁽⁴⁾ e si avvale di una metodologia nota come tecnica PEM (monitoraggio dell’evento prescrittivo).
Grazie a questa metodica l’IMMP, durante il normale monitoraggio del rofecoxib e del celecoxib, ha osservato numerose segnalazioni di disturbi alla visione ⁽⁵⁾ e psichiatrici ⁽⁶⁾, insorti a seguito dell’uso dei due farmaci e risoltisi dopo l’interruzione della somministrazione. L’evidente rapporto causale tra evento avverso e farmaco e le caratteristiche dei disturbi visivi e psichiatrici, presi in esame dagli studi ^(5,6), hanno fatto ipotizzare che fattori genetici possano essere responsabili dell’aumentato rischio di tali ADR per i pazienti considerati.
E’ stato quindi impostato uno studio per verificare l’ipotesi che varianti della P-glicoproteina e/o del CYP2C9 possano essere associate con i disturbi riportati.
Dal database dell’IMMP sono stati selezionati, come casi, tutti i soggetti che hanno manifestato disturbi visivi o psichiatrici, rispondenti alle definizioni precedentemente previste dall’IMMP, dopo assunzione di rofecoxib o di celecoxib. Dalla coorte dei pazienti che non hanno manifestato alcun evento avverso, sono stati selezionati i controlli.
Dallo studio sono stati esclusi i pazienti, sia casi sia controlli, per i quali è risultata una qualche prescrizione, durante il periodo di assunzione del rofecoxib o del celecoxib, dei seguenti farmaci che possono interagire con la glicoproteina-P o che sono substrati del CYP2C9: amiodarone, fluconazolo, paroxetina, probenecid, sertralina, trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo).
In totale, sono stati invitati a partecipare allo studio 37 casi e 91 controlli, dei quali 17 casi e 31 controlli hanno dato il loro consenso alla genotipizzazione per il gene della P-glicoproteina (ABCB1) e per il gene del CYP2C9 (CYP2C9).
Le analisi dei dati riguardanti le differenze nella frequenza delle varianti tra i casi ed i controlli e tra i casi, gli assuntori di rofecoxib e di celecoxib, sono state eseguite secondo metodi statistici, calcolando il rischio relativo con intervallo di confidenza ed applicando il test del χ2.
Nel piccolo campione di soggetti genotipizzati la distribuzione dei genotipi varianti è risultata simile tra i casi ed i controlli e tra gli assuntori dei farmaci.

Questo risultato suggerirebbe che le varianti genetiche suddette potrebbero non contribuire all’insorgenza dei rari disturbi psichiatrici ed alla visione associati ai due COX-2 inibitori, ma il piccolo numero di pazienti coinvolto nello studio può generare un errore di II° tipo, che potrebbe essere minimizzato in uno studio su un’ampia popolazione.
Nei genotipi dei campioni, sia casi sia controlli, sono state individuate parecchie varianti che potrebbero potenzialmente alterare il substrato della P-glicoproteina o il metabolismo del CYP2C9.
Inoltre, è stato esaminato solo uno dei vari SNP (polimorfismo a singolo nucleotide) descritti per ABCB1 e che potrebbero avere responsabilità nelle ADR legate ai COX-2 inibitori.
Due recenti studi ^(7,8), indagando sulla diversità delle sequenze del gene ABCB1, hanno identificato 30 differenti aplotipi di questo, 14 dei quali comprendono 3435C>T ⁽⁸⁾.
I risultati degli studi di questi aplotipi fanno supporre fortemente che per quanto lo screening del 3435C<T sia un buon punto di partenza per stabilire
la potenziale responsabilità della variabilità genetica della P-glicoproteina sulla risposta ai farmaci, è necessaria l’individuazione dei pazienti per aplotipi più che per SNP individuali.
Questo studio, sebbene rilevi un’apparente scarsa associazione tra le varianti selezionate della P-glicoproteina e del CYP2C9 e gli esiti avversi visivi e psichiatrici da COX-2 inibitori, dimostra che studi genetici possono essere affiancati ai dati della farmacovigilanza, fornendo informazione sulle variazioni genetiche che possono alterare la suscettibilità alle ADR.

Bibliografia

1. Clark DWJ et al. Linking pharmacovigilance with pharmacogenetics. Drug Saf 2004;27:1171-84.
2. Daly AK, Day CP. Candidate gene case-control association studies: advantages and potential pitfalls. Br J Clin Pharmacol. 2001;52:489-9.
3. Clark D et al. Drug metabolism genotypes and their association with adverse drug reactions in selected populations : a pilot study of methodology. Drug Saf 2000;9:393-400.
4. Coulter DM. Signal generation in the New Zealand Intensive Medicines Monitoring Programme: a combined clinical and statistical approach. Drug Saf. 2002;25:433-9.
5. Coulter DM. Celecoxib, rofecoxib, and acute temporary visual impairment.BMJ. 2003;327:1214-5.
6. Coulter DM. Acute psychiatric reactions with COX-2 inhibitors. Prescriber Update 2002;23:21.
7. Tang K et al. Distinct haplotype profiles and strong linkage disequilibrium at the MDR1 multidrug transporter gene locus in three ethnic Asian popolations. Pharmacogenetics 2002;12:437-50.
8. Kroetz DL et al. Sequence diversity and haplotype structure in the human ABCB1 (MDR1, multidrug resistance transporter) gene. Pharmacogenetics 2003;13:481-94.

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