Uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e comportamento ed ideazione suicida in bambini ed in adolescenti

Uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e comportamento ed ideazione suicida in bambini ed in adolescenti
(Marianna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

I dati disponibili in letteratura sono abbastanza convincenti da far sì che le linee guida nazionali indichino come elettiva la terapia farmacologica nel trattamento della depressione nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, restando da chiarire alcuni aspetti contrastanti relativi agli esiti di tale terapia, è raccomandata una ragionevole cautela nel valutare l’opportunità di intraprenderla, in quanto questa è comunque associata ad aumento del rischio di comportamento suicida e la sua efficacia nei pazienti pediatrici è inferiore a quella accertata per gli adulti. L’American Journal Health-System Pharmacists ha pubblicato nel 2005 un lavoro su quest’argomento ⁽¹⁾, da cui sono tratte le notizie sotto riportate.

Circa il 2% dei bambini ed il 6.5% degli adolescenti negli USA soffre di depressione, la più comune tra le alterazione dell’umore che colpiscono tale fascia d’età ^(2,3), che nel 20-40% dei casi, si ripresenta entro due anni.
Comunemente, ogni episodio della patologia si manifesta in media ogni otto mesi, con sintomi quali: irritabilità, apatia, disperazione, diminuzione dell’attenzione ed in molti casi comportamento ed ideazione suicida.
Il suicidio, specie tra gli adolescenti ⁽⁴⁾, è una delle più incidenti cause di morte tra la popolazione pediatrica e nel 50-75% dei casi è conseguenza di alterazioni dell’umore ed in particolare della depressione ⁽⁵⁾.
Per la serietà del problema è necessario che i sintomi ed i segni della depressione nella popolazione pediatrica siano prontamente individuati e trattati con le terapie convenute.
Terapie con psicofarmaci e con antidepressivi, malgrado siano stati i primi trattamenti impiegati nella depressione pediatrica, spesso vengono sotto usati.
Da uno studio ⁽⁶⁾ che ha preso in considerazione adolescenti con comportamento suicida, risulta che tra questi, meno del 50% di sesso femminile e meno del 20 % di sesso maschile, avevano ricevuto psicoterapia o antidepressivi durante l’anno precedente al loro gesto.
Alla luce di ciò, sono stati messi a punto altri tipi di terapia: comportamentale-cognitiva (CBT) ed interpersonale, preferibili alla psicoterapia ^(7-10), utili ad ottenere significativi miglioramenti delle forme lievi e moderate della depressione negli adolescenti e che rappresentano una terapia aggiuntiva per pazienti con depressione grave ^(2,10).
Gli antidepressivi, infatti, dovrebbero essere usati solo quando non è possibile l’intervento di uno psicoterapeuta o per mancata risposta positiva alla psicoterapia.
I farmaci più utilizzati nel trattamento della depressione dell’adolescenza sono:

Antidepressivi triciclici
Questi si sono rivelati non più efficaci del placebo ^(11,12), forse perché nei bambini il sistema noradrenergico non è del tutto sviluppato ⁽¹³⁾. Sono però associati ad effetti avversi (complicazioni anticolinergiche, confusione, cardiotossicità) più gravi rispetto agli altri antidepressivi e sono più facilmente causa di morte da iperdosaggio.
Antidepressivi atipici (venlafaxina e mirtazapina)
I dati sulla sicurezza e sull’efficacia di questi farmaci sono ancora carenti; la venlafaxina, ad esempio, è risultata inefficace per il trattamento della depressione in pazienti pediatrici ^(14,15). Inoltre possono aumentare il rischio di tendenza al suicidio.
SSRI
Questi, avendo mostrato più efficacia del placebo nel trattamento della depressione e causando effetti avversi meno gravi rispetto ai triciclici ^(10,16-18), sono stati ritenuti gli antidepressivi d’elezione. Comunque, è andata aumentando la preoccupazione circa l’aumentato rischio di suicidio e di ideazione suicida in bambini ed adolescenti legato all’uso sia degli SSRI sia degli altri antidepressivi.

Ideazione al suicidio.
Nel 1990 è stato pubblicato un lavoro su sei pazienti che hanno sviluppato ideazione al suicidio dopo assunzione di fluoxetina ⁽¹⁹⁾. Per uno dei pazienti, un adolescente poco tempo prima ospedalizzato per una depressione per la manifestazione di comportamenti psicotici (paranoia, dissociazione e comportamento suicida) prima della terapia antidepressiva, è stato registrato un incremento della frequenza di atti autolesionisti e di tentativi di suicidio a seguito dell’inizio della terapia con fluoxetina e dopo aumento del dosaggio di tale farmaco da 20 a 80 mg.
Vari studi di diversi autori ^(15,20-22) riportano conclusioni contrastanti riguardo la capacità degli SSRI di indurre atteggiamenti suicidi.
Uno studio ⁽²³⁾, che prende in esame pazienti tra i 10 ed i 19 anni di età, ha trovato che l’incidenza di comportamenti suicidi diminuisce all’inizio della terapia: per ogni aumento dell’1% nell’uso di SSRI da parte di adolescenti, è stata valutata una diminuzione di 0.23 suicidi per 100.000 pazienti l’anno.
Di contro, un altro studio ⁽²⁴⁾ che ha coinvolto circa 2800 atti di autolesionismo compiuti da adulti e da bambini, dimostra che tali atteggiamenti si verificano più facilmente nei pazienti trattati con SSRI che in quelli trattati con altri antidepressivi.
Tutti questi dati devono però essere valutati con cautela dal momento che possono essere influenzati da diversi fattori che rendono difficoltoso la possibilità di determinare una relazione causale tra gli SSRI ed il comportamento suicida: livello culturale, prescrizioni particolari, condizioni psichiatriche concomitanti, interazioni tra farmaci, terapia antidepressiva.
Vari studi controllati randomizzati ^(10,16-18) trovano gli SSRI efficaci nei bambini e negli adolescenti. Uno di questi studi ⁽¹⁶⁾ riferisce significativi miglioramenti in giovani pazienti trattati con paroxetina alla dose media di 28 mg/die, rispetto a quelli trattati con placebo.
Whittington e colleghi hanno pubblicato una meta-analisi ⁽¹⁵⁾, utilizzando i dati di 5 studi controllati randomizzati, sull’uso di antidepressivi in pazienti tra i 5 ed i 18 anni di età, dalla quale risulta:

Da un’altra meta analisi ⁽²⁵⁾ risulta che l’incidenza di atti suicidi tra il gruppo di pazienti trattato con fluoxetina ed il gruppo placebo non differisce significativamente.

Meccanismi con i qual gli SSRI indurrebbero comportamento suicida
Sono state formulate diverse ipotesi per spiegare l’incremento dell’ideazione suicida, degli atti autolesionisti e dei tentativi di suicidio nei pazienti pediatrici a seguito dell’uso di SSRI:

Dosaggio inadeguato
I dati relativi all’ottimale dosaggio iniziale e di mantenimento della terapia antidepressiva nei bambini non sono sufficientemente chiari.
Il Pediatric Dosage Handbook suggerisce che i pazienti pediatrici dovrebbero ricevere metà della dose iniziale per adulti e che la dose di mantenimento dovrebbe essere aggiustata fino a raggiungere l’efficacia terapeutica ⁽²⁶⁾. Tuttavia, questo potrebbe non essere valido per tutti i bambini ed inoltre
esistono differenze nei parametri farmacocinetici tra adulti e bambini. Gli SSRI sono in maggior parte metabolizzati dagli isoenzimi 2D6 o 3A4 del sistema enzimatico del citocromo P-450 e potrebbero esserci variazioni individuali della loro clearance tra i pazienti.
La concentrazione di tali isoforme enzimatiche potrebbe essere elevata durante l’infanzia ed avvicinarsi ai livelli degli adulti già dalla pubertà. Da ciò potrebbe essere ipotizzato che per i bambini sarebbero adatte dosi più alte (pro chilo) di quelle normali per gli adulti, ma non per gli adolescenti ⁽²⁷⁾. Poco chiaro è anche se la concentrazione di serotonina ed i legami ai recettori serotoninergici siano differenti nella popolazione pediatrica. Studi recenti suggeriscono che variazioni genetiche dei trasportatori di serotonina possono giocare un ruolo nell’individualizzazione della terapia ^(28,29).
Un dosaggio iniziale inappropriato o un successivo aggiustamento di questo inappropriato dosaggio potrebbero causare un’inadeguata risposta o reazioni avverse. Una concentrazione plasmatica del farmaco più bassa o più alta del livello ottimale può contribuire all’insorgenza di comportamento autolesionista. Un’insufficiente concentrazione plasmatica di questi farmaci potrebbe essere associata all’ideazione suicida come risultato di una depressione non trattata. Un dose eccessiva può essere causa di eventi avversi, tipo mania o aggressione, che hanno come possibile conseguenza l’atteggiamento suicida.
Induzione di eventi avversi
Malgrado tutti gli antidepressivi siano prescritti a pazienti pediatrici, l’unico SSRI approvato dall’FDA nel trattamento della depressione nei bambini è la fluoxetina.
Malgrado agli SSRI siano generalmente associati eventi avversi lievi e transitori (sedazione, distress gastrointestinale, affaticamento, vertigini ed emicrania), talvolta tali farmaci possono causare eventi più gravi come mania, agitazione insonnia e acatisia ^(30-32) capaci di indurre ideazione suicida ^(21,33).
La fluoxetina sembra essere tra i farmaci capaci di provocare tali eventi ⁽³⁴⁾ anche se i risultati delle due succitate meta-analisi ^(15,25) non lo confermano.
Come gia detto, anche la presenza di un’altra patologia psichiatrica, tipo disturbo bipolare, può aumentare il rischio di ideazione suicida in pazienti trattati con SSRI.
Inadeguata compliance
Una terapia antidepressiva non correttamente seguita può determinare una concentrazione plasmatica sotto il livello terapeutico o una sindrome da astinenza, da interruzione repentina della terapia. Entrambe queste situazioni portano potenzialmente al suicidio.
L’American Academy of Child and Adolescent Psychiatry ha reso noto che tra 49 adolescenti, cui è stata prescritta terapia antidepressiva, 12 hanno commesso suicidio, ma per nessuno di essi è nota la concentrazione plasmatica del farmaco al tempo della morte ⁽³⁵⁾.
La sindrome da astinenza dovrebbe risultare più blanda per la fluoxetina, dal momento che il farmaco viene eliminato lentamente, avendo una emivita di circa tre giorni, cioè tre volte più lunga rispetto gli altri SSRI.

Le attività regolatorie
Nel giugno 2003, il Comitato di Sicurezza dei Medicamenti inglese ha stabilito che la paroxetina e la venlafaxina non dovessero essere prescritti sotto i diciotto anni di età. Subito dopo l’FDA ha ribadito questo concetto per la paroxetina, avvertendo anche di non interrompere bruscamente la terapia.
Nel marzo 2004 l’’FDA ha obbligato i produttori di SSRI e di antidepressivi atipici ad includere nel foglietto illustrativo di tali farmaci una chiara menzione alla possibilità di peggioramento della depressione, di insorgenza di ideazione suicida, di comportamento autolesionista e tentativo di suicidio a seguito del loro uso ed a raccomandare ai medici di tener presente che la terapia farmacologica può provocare nei pazienti ansietà, mania, agitazione, ostilità o acatisia.
Dopo un’ulteriore analisi dei dati relativi a sette farmaci (fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, venlafaxina, nefazodone e mirtazapina), da parte di una sua commissione tecnica, l’FDA nel settembre 2004 stabilisce che, tra tutti, solo la fluoxetina è efficace nel trattamento della depressione. La commissione tuttavia rende noto che un aumento del rischio di atteggiamenti suicidi è comunque associato alla terapia antidepressiva e raccomanda che tutti i foglietti illustrativi degli antidepressivi riportino avvertenze relative a tale rischio, con particolare riferimento agli adolescenti e che siano avvertiti del rischio anche i pazienti ad ogni prescrizione. Non ritiene tuttavia controindicata una terapia antidepressiva nei bambini e negli adolescenti quando necessaria.