Bifosfonati nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi

Bifosfonati nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi
(Marianna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

L’insorgenza di osteoporosi è uno dei problemi più rilevanti associati all’uso dei glucocorticoidi, che per la loro attività antinfiammatoria ed immunosoppressiva sono largamente impiegati nel trattamento di numerose malattie di varia pertinenza clinica.
E’ stato valutato, infatti, che il 40% circa dei pazienti sottoposti a trattamenti cronici con glucocorticoidi presenta perdita della massa corporea (BMD) con incidenze di fratture fino al 50%. Maggiormente esposte a tale rischio sono le donne in post-menopausa. La riduzione della BMD, comunque, è solo uno dei vari fattori che contribuiscono all’aumento del rischio di fratture, quali: storia di precedenti fratture, età avanzata, post-menopausa, basso peso corporeo e fumo. Una terapia di elezione per l’osteoporosi indotta da glucocorticoidi non è stata ancora stabilita.

L’efficacia dei bifosfonati nel restaurare parzialmente, in pazienti in terapia cronica con steroidi, la riduzione della densità minerale ossea, soprattutto della colonna vertebrale e dell’anca e la capacità di prevenire l’insorgenza di osteoporosi in donne in postmenopausa che iniziano una terapia con glucocorticoidi, è dimostrata da alcuni studi presenti in letteratura.
Tuttavia risulta poco chiaro un idoneo regime terapeutico con bifosfonati, che tenga conto delle diverse tipologie di pazienti e dei non trascurabili eventi avversi associati al trattamento con tali farmaci.

In un interessante lavoro, Buckley LM e Hillner BE ⁽¹⁾, hanno preso in esame l’efficacia di tre differenti regimi terapeutici indicati nella prevenzione delle fratture vertebrali, in 4 ipotetiche coorti di donne in trattamento con glucocorticoidi: donne con età:
30 anni con normale densità minerale ossea (BMD) della colonna vertebrale;
50 anni con osteopenia borderline,
60 anni con moderata osteopenia;
70 anni con osteopenia grave.
Utilizzando un modello di analisi decisionale basato sulle differenze dei valori clinici, sono stati valutati gli esiti di fratture vertebrali dopo 10 anni dal trattamento con glucocorticoidi ed i relativi costi. Gli autori concludono che un supplemento di calcio e vitamina D e bifosfonati a basso costo, come l’etidronato, diminuiscono il rischio di fratture ed i costi relativi e che tali trattamenti devono essere presi in considerazione quando donne, senza osteoporosi, intraprendono una terapia con corticosteroidi.

Alcune considerazioni su questo lavoro appaiono in una lettera di Ortego-Centeno e coll., recentemente pubblicata ⁽²⁾ e che riporta i dati di uno studio condotto su una popolazione randomizzata di 44 donne asmatiche, sottoposte a terapia cronica con glucocorticoidi, cui è stato assegnato un trattamento di 14 giorni in 3 mesi con etidronato (23 pz) o con placebo (21 pz). Per entrambi i gruppi era stata prevista anche un’assunzione di calcio (1000 mg/die) e di carbonato di calcio (500 mg/die). Tra i due gruppi di pazienti non sono state trovate differenze significative per quanto riguarda la BMD della colonna vertebrale. Infatti, alla fine dello studio, l’aumento della BMD nel gruppo trattato con etidronato è risultato dello 0,74% ( 95% CI; 0,6-2,1), mentre nel gruppo trattato solo con calcio dello 0,92% (95% CI; 0,7-2.5). Inoltre, il 31,8% delle pazienti ha abbandonato lo studio, in particolare 7 pazienti (2 del gruppo etidronato e 5 del gruppo placebo) dopo 6 mesi e 7 (2 del gruppo etidronato e 5 del gruppo placebo) dopo 12 mesi. Due di queste probabilmente per effetti avversi (cefalea in una paziente ed urolitiasi nell’altra) e 12 per il disaggio associato alle modalità d’uso dell’etidronato (è raccomandato di non assumere alcun alimento 2 ore prima e 2 ore dopo l’uso del farmaco). Proporzioni simili di abbandono della terapia sono riferiti anche in un altro studio ⁽⁴⁾, i cui pazienti comunque erano in terapia a lungo termine con corticosteroidi.

Questi dati contrastano con quelli di un altro studio placebo controllato in doppio cieco ⁽⁴⁾ che ha evidenziato un aumento della densità minerale ossea della colonna vertebrale in pazienti con osteoporosi indotta da terapia a lungo termine con corticosteroidi a seguito di cicli intermittenti di terapia con etidronato e supplementi di calcio e vitamina D.

I risultati riferiti da Ortego-Centeno e coll ⁽²⁾ inoltre, sono lontani da quelli ottenuti da un precedente studio ⁽⁵⁾, sui dati di efficacia della terapia intermittente con etidronato nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi, dai quali risulta una differenza tra i due gruppi del 3,7% (range tra 2,6% e 4,7%). Tuttavia, la maggior parte dei pazienti inclusi in questi due gruppi erano donne in post-menopausa, contrariamente alle 44 donne considerate dallo studio riportato.

Adachi JD e coll ⁽⁵⁾ hanno analizzato una raccolta di dati provenienti da 5 selezionati studi randomizzati placebo controllati, 3 sull’efficacia della terapia intermittente con etidronato nella prevenzione e 2 nel trattamento dell’osteoporosi indotta da steroidi.
Gli studi sulla prevenzione trovano una significativa percentuale di aumento medio della densità ossea nella colonna vertebrale, nel collo del femore e nel trocantere ed una riduzione di incidenze di fratture, dopo un anno nel gruppo trattato con etidronato rispetto i controlli.
Gli studi sul trattamento evidenziano le differenze, in percentuale media, della densità ossea nella colonna verterbrale, nei due gruppi dopo uno o due anni di terapia.

Sia Ortega-Centeno e coll ⁽²⁾ che Buckley e Hillner ⁽¹⁾ concludono che per donne senza osteoporosi che intraprendono una terapia con glucocorticoidi dovrebbe essere previsto un trattamento preventivo per la perdita di osso e per l’irreversibile cambiamento di qualità dell’osso con un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D e con dosi settimanali facilmente rispettabili di bifosfonati, che hanno dimostrato efficacia ed una buona aderenza terapeutica ^(6,7).

Buckley LM, Hillner BE. A cost effectiveness analysis of calcium and vitamin D supplementation, etidronate, and alendronate in the prevention of vertebral fractures in women treated with glucocorticoids. J Rheumatol. 2003;30:132-8.
Ortego-Centeno N et al. Etidronate and Glucocorticoid Induced Osteoporosis. J Rheumatol 2005;32:199-200.
Geusens P et al. Cyclical etidronate increases bone density in the spine and hip of postmenopausal women receiving long term corticosteroid treatment. A double blind, randomised placebo controlled study. Ann Rheum Dis. 1998 Dec;57:724-7.
Pitt P et al. A double blind placebo controlled study to determine the effects of intermittent cyclical etidronate on bone mineral density in patients on long-term oral corticosteroid treatment. Thorax. 1998;53:351-6.
Adachi JD et al. A pooled data analysis on the use of intermittent cyclical etidronate therapy for the prevention and treatment of corticosteroid induced bone loss. J Rheumatol. 2000;27:2424-31.
Saag KG et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention Study Group. N Engl J Med. 1998;339:292-9.
Reid DM et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000;15:1006-13.