Errori nella gestione della terapia con metotrexate orale

Errori nella gestione della terapia con metotrexate orale
Angela De Sarro, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Il metotrexate è un antifolico di largo impiego in campo oncologico ed in situazioni cliniche quali l'artrite reumatoide, l'artrite psoriasica, la gravidanza ectopica. Nel trattamento delle patologie neoplastiche il farmaco si somministra a dosi molto elevate (> a 1g/m²) in infusione endovenosa lenta (fino a 15 g/m² nel trattamento dell'osteosarcoma), mentre nelle forme gravi di artrite reumatoide e di artrite psoriasica, viene prescritto per via orale in singola somministrazione settimanale (fino a 30 mg) ^(3,4).
Nel luglio 2004 la National Patient Safety Agency (NPSA), organismo che monitorizza nel Regno Unito le segnalazioni di eventi avversi imputabili a farmaci, ha messo in guardia il National Health Service sul rischio di ADR dovute ad errori nella gestione della terapia in pazienti trattati con metotrexate orale ⁽²⁾. L'allarme lanciato dall'agenzia di controllo britannica non è stato l'unico; qualche settimana prima, infatti, i rischi connessi all'uso improprio ("misuse") del metotrexate orale erano stati riportati anche dalla FDA ⁽⁵⁾.
La denuncia della NPSA è scaturita da un'indagine volta ad accertare la reale dimensione del problema attraverso tutte le segnalazioni di ADR collegate all'uso di metotrexate orale pervenute nell'arco di dieci anni (1993-2002). Sono stati individuati 137 casi di ADR gravi di cui 25 hanno portato al decesso del paziente e 26 alla ospedalizzazione. La maggior parte dei pazienti era in trattamento per artrite reumatoide (75%) e per artrite psoriasica (17%). Complessivamente il 67% degli errori individuati hanno riguardato il dosaggio prescritto (il più delle volte si è trattato di sovradosaggio) e l'insufficiente o inadeguata informazione del paziente sulle modalità di assunzione del farmaco (una volta al giorno anzicché una volta alla settimana). Il 19% degli errori sono stati la conseguenza di carenze nella organizzazione e nella gestione clinica del paziente (mancato monitoraggio del farmaco, modifiche della terapia). Infine, il 7% è stato attribuito ad inesattezze riportate sull'etichetta dell'involucro o a scambio involontario di confezione. In Gran Bretagna il metotrexate per uso orale si trova in commercio in compresse da 2.5 mg e da 10 mg, all'apparenza identiche per colore, dimensione e forma ⁽²⁾.
Inoltre, abbreviazioni ed acronimi possono generare confusione di denominazioni simili ed indurre ad inesatta identificazione del farmaco e, dunque, a scambio non intenzionale di specialità farmaceutiche (l'abbreviazione MTX può essere interpretata come metotrexate, ma anche come mitoxantrone ⁽¹⁾.
Secondo stime ufficiali sono circa 50.000 i pazienti annualmente trattati con metotrexate orale nelle regioni dell'Inghilterra e del Galles ⁽⁶⁾. Al fine di ridurre i rischi correlati al "misuse"del farmaco, l'NPSA ha proposto le seguenti misure d'intervento:

che si provveda a fornire al paziente, prima dell'inizio del trattamento terapeutico, tutte le informazioni sull'uso appropriato del farmaco (dosaggio e frequenza di somministrazioni) e le avvertenze sulle possibili ADR, fornendogli anche un opuscolo consultabile in qualunque momento;
che vengano implementati i supporti tecnologici, come software collegati a grosse banche dati, che consentano ai diversi operatori sanitari di migliorare l'assistenza al paziente sia in fase di prescrizione che di trasferimento dell'informazione dall'ospedale al medico di medicina generale allorquando il paziente viene dimesso;
che le aziende farmaceutiche produttrici provvedano a modificare le confezioni di metotrexate orale al fine di rendere a) differenti gli involucri contenenti il farmaco a diverso dosaggio, b) facilmente distinguibili le compresse da 2.5 e 10 mg, riducendone anche il numero per confezione.
Su richiesta della United Kingdom's Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency in ogni confezione dovranno essere riportate precise avvertenze sui potenziali rischi legati all'uso del farmaco⁽²⁾.

Nello stesso periodo uno studio analogo è stato condotto negli Stati Uniti ⁽⁵⁾. Sono state analizzate tutte le segnalazioni pervenute alla FDA tra novembre 1997 e dicembre 2001 che indicavano possibili errori nella gestione della terapia con metotrexate orale. Per ogni caso accertato si è proceduto ad individuare la specifica indicazione clinica del farmaco, la tipologia dell'errore commesso, le modalità con cui si è manifestato l'evento avverso e il momento preciso, in relazione all'utilizzazione del farmaco, in cui si è verificato. Errori di gestione sono state considerate anche le ADR attribuibili all'interazione del metotrexate con altro farmaco, ma solo nel caso in cui tale interazione fosse riportata nel foglietto illustrativo.
Complessivamente sono stati identificati 156 casi di ADR da metotrexate orale, di cui 106 sono state riconosciute come errori terapeutici. Di queste 25 hanno portato al decesso del paziente, 4 sono state registrate come anomalie alla nascita, 44 come gravi ADR e 33 come diverse (per lo più alterazioni cutanee e riduzione della conta piastrinica). Le indicazioni cliniche più frequenti sono risultate l'artrite reumatoide (44 casi), l'artrite psoriasica (13 casi) ed il cancro (9 casi).
La maggior parte degli errori riportati (52%) sono stati causati da sovradosaggio, il più delle volte (32 casi) per assunzione giornaliera del farmaco anzicché settimanale. Altri errori sono stati attribuiti alla somministrazione del farmaco sbagliato, alla mancata osservazione di una controindicazione, all'uso di una via di somministrazione differente da quella indicata.
Tra le interazioni considerate errori terapeutici (perché riportate nel foglietto illustrativo) la più comune è risultata la cosomministrazione di metotrexate e trimetoprim-sulfametossazolo, farmaco anch'esso ad attività antifolica.
Lo studio ha evidenziato, infine, che 39 casi di errore terapeutico sono da imputare a chi ha prescritto il farmaco (controindicazioni, interazioni riportate, errore di dosaggio, farmaco sbagliato), 20 a chi lo ha dispensato, 21 al paziente, e 18 a chi lo ha somministrato.

Considerazioni
Più fattori concorrono a generare errori nelle modalità d'impiego del metotrexate per via orale; dosaggio e modalità di somministrazione differiscono, infatti, a seconda della patologia.
Gli studi riportati forniscono informazioni numericamente molto limitate, ma, in atto, sono i soli riportati in letteratura che richiamano l'attenzione su un aspetto molto preoccupante in termini di sicurezza dell'uso ormai consolidato del metotrexate orale, soprattutto nell'artrite reumatoide e psoriasica.
Insieme all'esiguità numerica dei dati un altro grosso limite è dato dal fatto che si riferiscono a segnalazioni volontarie molto differenti tra di loro sia per la quantità dei dettagli forniti che per durata del follow-up. E' verosimile che gli errori nella gestione della terapia con metotrexate orale siano ampiamente sottostimati per omessa segnalazione.