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Statine in prevenzione primaria cardiovascolare ed oncologica: dati di efficacia e safety dall’Heart Protection Study.
(Alessandro Oteri e Gianluca Trifirò, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Background
Numerosi trial clinici hanno chiaramente dimostrato che l’uso di statine è associato a notevoli benefici in prevenzione primaria e secondaria cardiovascolare in soggetti ad elevato rischio ^[1-2].
In Italia, la terapia ipolipemizzante con statine è soggetta a rimborso da parte del Sistema Sanitario Nazionale nelle seguenti condizioni (NOTA 13):

Dall’altro lato, sono state riportate in letteratura evidenze contrastanti sull’associazione tra statine e insorgenza di tumori in alcuni siti specifici ^[3-4].
Sulla base di tali evidenze, riportiamo in sintesi gli aspetti metodologici ed i principali risultati di un trial clinico randomizzato e placebo-controllato di ampie dimensioni ^[5], finalizzato a valutare gli effetti della terapia con simvastatina su morbidità e mortalità cardiovascolare ed oncologica in diverse sottocategorie di pazienti.

Metodi
Reclutamento dei pazienti e follow-up
Tra il luglio del 1994 ed il maggio del 1997, sono stati reclutati nello studio 20.536 pazienti da 69 ospedali inglesi. I soggetti inclusi erano uomini e donne di 40-80 anni, con livelli di colesterolemia totale ≥ 3.5 mmol/L (135mg/dL) e affetti da: patologia arteriosa occlusiva, diabete mellito o ipertensione arteriosa (in quest’ultimo caso, solo se di sesso maschile e di età > 65).
Non sono stati inclusi nello studio tutti i pazienti per i quali la terapia con statine era chiaramente indicata o controindicata e tutte le persone con una storia pregressa di ictus, infarto del miocardio o ospedalizzazione per angina nei 6 mesi precedenti al reclutamento; insufficienza epatica cronica o alterata funzionalità epatica o renale; miopatie; trattamento concomitante con ciclosporina, fibrati o alte dosi di niacina; potenziali gravidanze; grave scompenso cardiaco; condizioni pericolose per la vita (tutti i tipi di cancro, eccetto i tumori della pelle, non melanoma); o altre condizioni che potessero limitare la compliance a lungo termine.
L’età media della popolazione all’inizio dello studio era di 64 anni (28.3% > 70 anni) ed i pazienti avevano in media concentrazioni plasmatiche di colesterolo totale ≤ 5.9 mmol/L, LDL=3.4 mmol/L, HDL=1.06 mmol/L e trigliceridi= 2.1 mmol/L.
I pazienti inclusi nello studio sono stati inseriti in una fase di trattamento pre-randomizzazione con placebo della durata di 4 settimane, seguita da 4-6 settimane di trattamento con simvastatina (40 mg/die). Successivamente, i pazienti che si dimostravano complianti sono stati assegnati per randomizzazione al trattamento con simvastatina (40 mg/die) o al trattamento con placebo. La durata media del follow-up per tutti partecipanti è stata di 5 anni.
A 4, 8 e 12 mesi dall’inizio dello studio, e successivamente ogni 6 mesi, è stato eseguito un follow-up in cui si rilevavano una serie di parametri di laboratorio (livelli ematici di creatinkinasi ed alanina transaminasi), tutti i casi di infarto del miocardio, ictus, procedure vascolari, tumori o altri gravi eventi, e tutte le altre principali cause di ricovero ospedaliero.
Alcune informazioni su eventi vascolari maggiori, tumori o decessi, sono stati raccolte anche attraverso la consultazione di registri di medici di medicina generale e cartelle cliniche ospedaliere.
Analisi statistiche
E’ stato effettuato un confronto del rischio di insorgenza di eventi cardiovascolari maggiori tra i 2 gruppi dello studio. Inoltre, sono state valutate eventuali differenze di rischio di mortalità cardiovascolare o da altre cause, con particolare riferimento ai tumori, tra i pazienti trattati con simvastatina ed il placebo. L’analisi è stata condotta utilizzando il criterio dell’intention to treat che ha portato a considerare i pazienti complianti, indipendentemente dalla reale adesione alla terapia assegnata loro all’inizio dello studio.

Risultati
Compliance
La compliance dei pazienti alla terapia assegnata è stata in media pari all’80% (85% per i pazienti trattati con simvastatina, il 3% dei quali utilizzava una statina diversa da quella in studio)
Tra i pazienti assegnati al placebo, alla fine del primo anno di follow up, il 4% aveva iniziato una terapia con statine, mentre alla fine del quinto anno di follow-up il 32% dei pazienti del gruppo placebo assumevano una statina differente da quella in studio, con una media durante tutto il follow-up del 17%. L’uso di statine diverse da quella in studio nel gruppo placebo era più frequente tra i pazienti più giovani e con livelli di LDL superiori alla media all’ingresso dello studio ^[6].

Effetti sulla mortalità e sulla morbidità cardiovascolare
Complessivamente, il 9.1% dei pazienti assegnati al placebo sono morti per cause cardiovascolari durante i 5 anni di follow-up, rispetto al 7.6% di quelli assegnati alla simvastatina.
Durante i 5 anni di studio l’utilizzo di simvastatina ha prodotto una riduzione significativa (p < 0.0001) del 17% della mortalità cardiovascolare. In particolare, nei pazienti trattati con simvastatina è stata osservata una significativa riduzione di rischio del 18% di mortalità per cause coronariche, ed una riduzione statisticamente non significativa del rischio di mortalità da ictus o altre cause cardiovascolari, rispetto a placebo (Tabella). Una più evidente riduzione della mortalità cardiovascolare (pari al 24%) associata all’uso di simvastatina rispetto al placebo era riportata durante i primi due anni di trattamento. Circa un terzo dei partecipanti assegnati al placebo assumevano una statina entro la fine del 5° anno e questo potrebbe spiegare la minore riduzione dei decessi per cause cardiovascolari osservata durante gli anni successivi.
L’effetto protettivo della simvastatina sulla mortalità cardiovascolare veniva rinforzato quando l’analisi prendeva in considerazione contemporaneamente eventi cardiovascolari fatali e non: l’utilizzo di simvastatina ha prodotto una riduzione significativa del 27% nell’incidenza di infarto del miocardio fatale e non, e del 25% nell’incidenza di ictus fatale o non, in confronto a placebo.
Non vi sono significative differenze nella riduzione di rischio considerando diverse sottocategorie di pazienti (maschi e femmine, giovani ed anziani ≥ 70 anni), anche se, visto che gli anziani presentano un più alto rischio assoluto di morte cardiovascolare rispetto ai giovani, ciò si potrebbe tradurre in un maggior beneficio assoluto nella tarda età.
La riduzione della mortalità cardiovascolare è risultata indipendente dalle concentrazioni lipidiche precedenti al trattamento.
Effetti sulla morbidità e sulla mortalità non cardiovascolare
La riduzione media dei livelli di colesterolemia totale di 1.2 mmol/L nei pazienti trattati con simvastatina durante i 5 anni di follow-up non ha prodotto alcun effetto sulla mortalità per cause non cardiovascolari, come dimostrato dall’assenza di differenze di rischio in confronto al placebo (RR: 0.95; IC 95%: 0.85–1.07. Tabella).
Più della metà dei decessi per cause non cardiovascolari erano di origine neoplastica. Tuttavia, nessuna differenza significativa nella mortalità neoplastica e nell’incidenza di tumori sito-specifici è stata riportata tra i 2 gruppi di trattamento. Allo stesso modo non sono emerse differenze tra i 2 gruppi relativamente alla mortalità per cause respiratorie, gastrointestinali, infettive e renali.

Effetti sull’incidenza del cancro
Durante il follow-up non è stata riscontrata alcuna differenza nell’incidenza di tumori sito-specifici nel gruppo trattato con simvastatina rispetto al placebo (7.9% verso 7.8%). Non sembrerebbero verificarsi differenze nell’incidenza di tali tumori neanche negli anni successivi alla fine dello studio.
Un precedente trial clinico randomizzato e placebo-controllato della pravastatina ^[7] ha riportato un incremento lievemente significativo dell’incidenza di tumori nei pazienti anziani trattati con tale statina. Tale risultato non è stato confermato da una sub-analisi condotta in questo studio su 5.806 pazienti con età ≥ 70 (RR: 1.02; IC 95%: 0.88 – 1.19).
Inoltre, sebbene alcuni precedenti studi epidemiologici abbiano dimostrato una relazione inversa tra livelli di colesterolemia ed incidenza di tumore in particolari siti (respiratorio, gastrointestinale ed ematologico) ^[8-9], in questo ampio trial clinico, invece, non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di tumore tra i 2 gruppi di trattamento (0.87, 0.71 – 1.07), quando l’analisi veniva ristretta ai 4.072 pazienti con livelli di colesterolemia < 5 mmol/L al baseline.

Conclusioni
I risultati di questo studio dimostrano, infatti, che la diminuzione media dei livelli di LDL di 1 mmol/L nell’arco di 5 anni di trattamento con simvastatina (40 mg/die), si traduce in una riduzione media del 17% della mortalità cardiovascolare in un ampio range di individui ad elevato rischio.
Dall’altra parte, in questo studio è stato osservato che l’esposizione alla statina durante i 5 anni di follow-up non ha determinato alcuna differenza nel tasso di mortalità non cardiovascolare e nell'incidenza di tumori, rispetto al placebo.
In definitiva, i risultati di questo studio supportano l’evidenza che l’utilizzo cronico di statine in prevenzione primaria nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare (indipendentemente dai livelli iniziali di colesterolemia, dall’età e dal sesso), potrebbe significativamente ridurre il rischio di patologie cardiovascolari, senza determinare un aumentato rischio di morbidità o mortalità non cardiovascolare ed, in particolare, oncologica.

Bibliografia

1. Shepherd J, West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. 1995. Atheroscler Suppl. 2004; 5:91-7.
2. Sever PS, ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:1149-58.
3. Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, Almog R, Bonner JD, Rennert HS, Low M, Greenson JK, Rennert G. Statins and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2005; 352:2184-92.
4. Lewis SJ, Sacks FM, Mitchell JS, et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in women after myocardial infarction: the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. J Am Coll Cardiol. 1998;32:140–146.
5. Heart Protection Study Collaborative Group. The effects of cholesterol lowering with simvastatin on cause-specific mortality and on cancer incidence in 20,536 high-risk people: a randomised placebo-controlled trial [ISRCTN48489393]. BMC Med. 2005; 3:6.
6. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 360:7-22.
7. Shepherd J, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360:1623-30.
8. Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, Reed D, Iso H, McMillan G, Neaton J, Nelson J, Potter J, Rifkind B, et al. Report of the Conference on Low Blood Cholesterol: Mortality Associations. Circulation. 1992; 86:1046-60.
9. Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D, Kuller L, Lee DJ, Sherwin R, Shih J, Stamler J, Wentworth D. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Arch Intern Med. 1992; 152:1490-500.

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