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METODI DI FARMACOVIGILANZA
(secondo l’ICH Harmonised Tripartite Guideline – Pharmacovigilance Planning E2E, 18 novembre 2004)
(La presente, parziale traduzione è stata effettuata dal dott. Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)
1. Sorveglianza Passiva
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Segnalazioni spontanee
Una segnalazione spontanea è una comunicazione non sollecitata fatta dagli operatori sanitari o dai consumatori ad una azienda, ad un’autorità regolatoria o ad un’altra organizzazione (per es. OMS, Centri Regionali, Centro antiveleni), che descrive una o più reazioni avverse ai farmaci in un paziente che ha assunto uno o più prodotti medicinali e che non proviene da uno studio o da altro sistema organizzato di raccolta di dati
(1).
Le segnalazioni spontanee giocano un ruolo di primaria importanza nell’identificazione di segnali di sicurezza dopo la commercializzazione di un farmaco. In molti modi, un’azienda può essere allertata su eventi avversi rari, che non sono stati individuati in precedenza nei trials clinici od in altri studi pre-marketing. Le segnalazioni spontanee possono inoltre fornire importanti informazioni su gruppi di pazienti a rischio, sui fattori di rischio e sulle caratteristiche cliniche delle ADR gravi e note. La valutazione delle segnalazioni spontanee dovrebbe essere effettuata con cautela, soprattutto quando vengono confrontati dei farmaci. I dati che accompagnano le segnalazioni spontanee sono spesso incompleti e la percentuale con la quale queste sono riportate dipende da numerosi fattori, tra i quali il periodo intercorso dalla commercializzazione del farmaco, l’attività di farmacovigilanza attuata dall’autorità regolatoria, l’attenzione dei media e l’indicazione terapeutica del farmaco
(2,3,4,5).
Metodi sistematici per la valutazione delle segnalazioni spontanee
Più recentemente sono stati usati dei metodi sistematici per l’individuazione di segnali di sicurezza provenienti dalle segnalazioni spontanee. Molte di queste tecniche sono ancora in fase di sviluppo e si sta valutando la loro utilità per l’identificazione di segnali di sicurezza. Questi metodi includono il calcolo del Proportional Reporting Ratio (PRR), così come l’uso del metodo Bayesiano e di altre tecniche per l’identificazione del segnale (6,7,8). Le tecniche di data mining sono state usate anche per esaminare le interazioni tra farmaci (9). Le tecniche di data mining dovrebbero essere sempre usate in associazione alle analisi dei singoli case report e non in loro sostituzione. Le tecniche di data mining, attraverso l’utilizzo di metodi statistici che permettono di identificare dei segnali potenziali degni di ulteriore approfondimento, facilitano la valutazione delle segnalazioni spontanee. Questo strumento non permette di quantificare la grandezza del rischio, perciò dovrebbe essere usato cautela quando vengono confrontati dei farmaci. Inoltre quando si utilizzano le tecniche di data mining, dovrebbe essere presa in considerazione la soglia stabilita per identificare il segnale, in quanto questa avrà delle implicazioni per quanto riguarda la sensibilità e la specificità del metodo (una soglia elevata è associata ad un’alta specificità e ad una bassa sensibilità). I fattori di confondimento che influenzano le segnalazioni spontanee di eventi avversi, non sono rimossi attraverso il data mining. I risultati del data mining dovrebbero essere interpretati tenendo presente i limiti del sistema di segnalazione spontanea e, più specificamente, la grande differenza nella percentuale di segnalazione delle ADR tra farmaci differenti e i numerosi bias potenziali inerenti alla segnalazione spontanea. Tutti i segnali dovrebbero essere valutati considerando la possibilità di falsi positivi. Inoltre, l’assenza di un segnale non vuol dire che un problema non esista.
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Case series
Serie di case report possono evidenziare un’associazione tra un farmaco ed un evento avverso, tuttavia questi sono generalmente più utili a generare un’ipotesi piuttosto che a verificare un’associazione tra l’esposizione al farmaco e l’effetto.
Esistono alcuni eventi avversi, tra i quali l’anafilassi, l’anemia aplastica, la necrolisi epidermica tossica e la Sindrome di Stevens-Johnson che sono più frequentemente associati a terapie farmacologiche
(10,11). Quando eventi come questi sono segnalati spontaneamente, gli sponsor dovrebbero porre più enfasi su queste segnalazioni per un dettagliato e rapido monitoraggio.
2. Segnalazione stimolata
Numerosi metodi sono stati usati allo scopo di incoraggiare e facilitare le segnalazioni da parte degli operatori sanitari in situazioni specifiche (per es. negli ambienti ospedalieri), per nuovi farmaci o per periodi di tempo limitati (12). Tali metodi includono segnalazioni on line di eventi avversi e stimolazione sistematica delle segnalazioni di eventi avversi, basata su un metodo pre-definito. Sebbene questi metodi abbiano dimostrato di migliorare le segnalazioni, essi non sono privi dei limiti della sorveglianza passiva, specialmente per quanto riguarda la segnalazione selettiva e l’incompletezza dell’informazione.
Durante la fase post-marketing iniziale, le compagnie potrebbero attivamente fornire agli operatori sanitari l’informazione di sicurezza e, allo stesso tempo, incoraggiare un uso cauto dei nuovi farmaci e l’invio delle segnalazioni spontanee quando viene identificato un evento avverso. Prima che il farmaco sia commercializzato è possibile sviluppare una strategia (per es. attraverso sopralluoghi da parte dei rappresentanti delle aziende, comunicazioni postali o via fax ecc.). La segnalazione stimolata di eventi avversi nella fase post-marketing iniziale può indurre le aziende a informare gli operatori sanitari delle nuove terapie e a fornire una precoce informazione di sicurezza per l’uso nella popolazione generale (per es. Early Post-marketing Phase Vigilance, EPPV in Giappone). Questa dovrebbe essere considerata come una forma di segnalazione spontanea di eventi avversi e così, anche se i dati ottenuti dalla segnalazione stimolata non possono essere usati per generare delle accurate tassi di incidenza, possono comunque permettere di stimare i tassi di segnalazione.
3. Sorveglianza attiva
La sorveglianza attiva, contrariamente a quella passiva, cerca di accertare completamente il numero di eventi avversi, attraverso un processo pre-organizzato continuo. Un esempio di sorveglianza attiva è il monitoraggio dei pazienti trattati con un particolare farmaco, attraverso un programma di gestione del rischio. Ai pazienti che ricevono il farmaco prescritto, si può chiedere di sottoporsi ad una breve indagine e di dare il consenso per essere successivamente contattati (13). In generale, è più fattibile recuperare dati completi sulle segnalazioni di un evento avverso individuale, attraverso un sistema di sorveglianza attiva piuttosto che attraverso un sistema di sorveglianza passiva.
- Siti Sentinella
La sorveglianza attiva può essere realizzata attraverso la revisione delle cartelle cliniche o intervistando i pazienti e/o i medici in dei siti sentinella, in modo da garantire dei dati completi e accurati sugli eventi avversi riportati da questi siti. I siti selezionati possono fornire informazione, quali dati provenienti da specifici sottogruppi di pazienti, che non potrebbero essere ottenuti attraverso un sistema di segnalazione spontanea passivo. Inoltre, l’informazione sull’uso di un farmaco, come ad esempio l’abuso, può essere indirizzato ai siti sentinella selezionati (14). Tra i maggiori limiti dei siti sentinella vi sono i problemi legati al bias di selezione, il piccolo numero di pazienti e i costi elevati. La sorveglianza attiva con i siti sentinella è più efficiente per quei farmaci usati principalmente negli ambienti istituzionali come, gli ospedali, le case di cura, i centri di emodialisi ecc. Gli ambienti istituzionali possono avere una maggiore frequenza d’uso per certi prodotti farmaceutici e possono disporre di una struttura da dedicare alle segnalazioni. Inoltre, in certe strutture cliniche, l’identificazione automatica dei valori di laboratorio anormali, può dare origine ad un efficiente sistema di sorveglianza attiva. Il monitoraggio intensivo da parte dei siti sentinella può inoltre essere vantaggioso nell’identificazione dei rischi tra i pazienti che assumono farmaci orfani.
- Monitoraggio intensivo (Drug Event Monitoring)
Il Drug Event Monitoring è un metodo di sorveglianza attiva in farmacovigilanza, nel quale i pazienti possono essere identificati da dati di prescrizione elettronici o da sistemi automatizzati a disposizione delle assicurazione sanitarie. Un questionario può quindi essere spedito ad ogni medico prescrittore o ad ogni paziente ad intervalli pre-specificati in modo che possa ottenere informazioni sugli esiti dell’evento. Nel questionario può essere inclusa l’informazione sui dati anagrafici del paziente, l’indicazione del trattamento, la durata della terapia (inclusi le date d’inizio), il dosaggio, gli eventi clinici e le ragioni della sospensione (12,15,16,17). I limiti del Drug Event Monitoring, che possono nascondere importanti segnali, includono:le basse percentuali di risposta da parte dei medici e dei pazienti e la natura imprecisata della fonte da cui provengono i dati. Inoltre, il mantenimento della privacy del paziente può essere una problema. D’altro canto, possono essere raccolte delle informazioni più dettagliate sugli eventi avversi provenienti da un ampio numero di medici e di pazienti.
- Registri
Un registro è una lista di pazienti che presentano le stesse caratteristiche. Questa caratteristica può essere una patologia (registro di patologia) o una specifica esposizione (registro di farmaco). Entrambe le tipologie di registro, che differiscono solo per i dati di interesse sui pazienti, possono raccogliere una serie di informazioni usando questionari standardizzati in maniera prospettica.
I registri di patologia, come i registri per le discrasie ematiche, per le reazioni cutanee gravi o per le malformazioni congenite possono aiutare la raccolta di dati sull’esposizione ai farmaci e ad altri fattori associati alla condizione clinica. Un registro di patologia può inoltre essere usato come base per uno studio caso controllo che confronti l’esposizione al farmaco dei casi identificati dal registro e i controlli selezionati sia da pazienti con altre condizioni, presenti nel registro sia da pazienti non presenti nel registro.
I registri d’esposizione ai farmaci, riportano le popolazioni esposte ai farmaci d’interesse (per es. registro di pazienti con artrite reumatoide esposti a terapie biologiche) per determinare se un farmaco ha un impatto speciale su questo gruppo di pazienti. Alcuni registri di esposizione ai farmaci riportano le esposizioni ai farmaci in popolazioni specifiche, quali le donne in gravidanza. I pazienti possono essere seguiti nel tempo ed essere inclusi in uno studio di coorte per raccogliere dati sugli eventi avversi usando questionari standardizzati. Singoli studi di coorte possono misurare l’incidenza, ma, senza un gruppo di confronto, non possono fornire una prova di associazione. Comunque, essi possono essere utili per l’amplificazione del segnale, particolarmente nel caso di eventi rari. Questo tipo di registro può essere veramente prezioso quando si esamina la sicurezza di un farmaco orfano indicato per una specifica condizione.
4. Studi osservazionali comparativi
I metodi epidemiologici tradizionali sono una componente chiave nella valutazione degli eventi avversi. Vi sono numerosi modelli di studi osservazionali che sono preziosi per la validazione dei segnali provenienti dalle segnalazioni spontanee o dai case series. Tra questi modelli, i principali sono: gli studi cross sectional, gli studi caso controllo e gli studi di coorte (sia retrospettivi che prospettici) (12,15).
- Studi cross sectional
I dati raccolti su una popolazione di pazienti ad un preciso istante (o intervallo di tempo) senza considerare l’esposizione o lo stato di patologia, costituiscono uno studio cross sectional. Queste tipologie di studi sono principalmente usati allo scopo di raccogliere dati per le indagini o per le analisi ecologiche. Il principale inconveniente degli studi cross sectional consiste nel fatto che la relazione temporale tra l’esposizione e l’esito non può essere direttamente identificata. Questi studi sono meglio usati per esaminare la prevalenza di una malattia ad un singolo istante o per esaminare le tendenze nel tempo, quando possono essere ricavati dati per istanti di tempo sequenziali. Questi studi possono inoltre essere usati per esaminare la semplice associazione tra l’esposizione e l’esito nelle analisi ecologiche. Gli studi cross sectional sono da preferire quando l’esposizione non cambia nel tempo.
- Studi Caso Controllo
In uno studio caso controllo, vengono identificati casi di patologia (o di eventi). I controlli, o i pazienti senza la malattia o l’evento di interesse, sono in seguito selezionati dalla popolazione d’origine dalla quale si sono generati i casi. I controlli dovrebbero essere selezionati in maniera tale che la prevalenza dell’esposizione tra gli stessi, rappresenti la prevalenza dell’esposizione nella popolazione d’origine. Lo stato d’esposizione dei due gruppi è poi confrontato usando l’odds ratio, che è una stima del rischio relativo di malattia tra i due gruppi. I pazienti possono essere identificati da un database esistente oppure usando i dati raccolti specificatamente per lo scopo dello studio d’interesse. Se l’informazione sulla sicurezza è cercata all’interno di popolazioni speciali, i casi e i controlli possono essere stratificati a seconda della popolazione d’interesse (anziani, bambini, donne incinte ecc.). Per gli eventi avversi rari, i database di popolazione più ampi, sono degli utili ed efficienti mezzi capaci di fornire dati necessari sull’esposizione ai farmaci e sugli esiti medici in un periodo di tempo relativamente breve. Gli studi caso controllo sono particolarmente utili quando il fine è indagare se vi è un’associazione tra un farmaco (o farmaci) ed uno specifico evento avverso raro, come pure i fattori di rischio per gli eventi avversi. I fattori di rischio possono includere condizioni quali disfunzione renale ed epatica, questi possono modificare la relazione tra l’esposizione al farmaco e l’evento avverso. In condizioni specifiche uno studio caso-controllo può fornire il tasso d’incidenza assoluto dell’evento. Se vengono individuati tutti i casi di interesse (o una frazione ben definita di essi) nell’area di raccolta ed è nota la frazione dei controlli proveniente dalla popolazione d’origine, si può calcolare un tasso d’incidenza.
- Studi di Coorte
In uno studio di coorte, una popolazione a rischio per la patologia (o evento) è seguito nel tempo per l’insorgenza della patologia (o evento). Per ogni paziente è nota l’informazione sullo stato di esposizione in tutto il periodo di follow up. Un paziente potrebbe essere stato esposto ad un farmaco in un determinato momento durante il follow up, ma non in un altro istante di tempo. Dal momento che, è nota l’esposizione della popolazione durante il follow up, è possibile calcolare il tasso d’incidenza. In molti studi di coorte che coinvolgono l’esposizione al farmaco, coorti d‘interesse a confronto sono selezionate sulla base dell’uso del farmaco e seguite nel tempo.
Gli studi di coorte sono utili quando c’è la necessità di conoscere il tasso d’incidenza di eventi avversi in aggiunta al rischio relativo degli eventi avversi. Eventi avversi multipli possono inoltre essere indagati usando gli stessi dati d’origine in uno studio di coorte. Comunque, può essere difficile reclutare un numero sufficiente di pazienti che sono stati esposti ad un farmaco d’interesse (come un farmaco orfano) o studiare degli eventi molto rari. Come negli studi caso controllo, negli studi di coorte l’identificazione dei pazienti può provenire da grossi database automatizzati o dai dati raccolti manualmente e specificatamente per lo studio. Inoltre, gli studi di coorte possono essere usati per esaminare i problemi della sicurezza in popolazioni speciali (gli anziani, i bambini, pazienti con condizioni co-morbose, donne incinte) attraverso un sopra campionamento di questi pazienti o stratificando la coorte se esiste un numero sufficiente di pazienti.
Vi sono numerosi database automatizzati disponibili per gli studi farmacoepidemiologici (12,15,18). Questi comprendono database che contengono cartelle cliniche computerizzate. Questi dataset possono includere milioni di pazienti. Quelli che sono stati creati per scopi amministrativi o di rimborso, possono non contenere le informazioni dettagliate e accurate necessarie per alcune ricerche, come le informazioni diagnostiche validate o i dati di laboratorio. Sebbene le cartelle cliniche possono essere usate per accertare e validare i risultati dei test e le diagnosi mediche, bisognerebbe conoscere le regolamentazione relative alla privacy e al trattamento dei dati personali che si applicano alle cartelle cliniche dei pazienti.
5. Indagini cliniche mirate
Quando dai trials clinici pre marketing sono identificati alcuni rischi importanti, dovrebbero essere condotti altri studi clinici per valutare il meccanismo d’azione delle reazioni avverse. In alcuni casi, possono essere condotti studi farmacodinamici e farmacocinetici per determinare se una particolare posologia può porre i pazienti in una condizione di incrementato rischio di evento avverso. Studi genetici possono inoltre fornire indizi riguardo quale gruppo di pazienti può andare in contro ad un incrementato rischio di reazioni avverse. Inoltre, sulla base delle proprietà farmacologiche e dell’uso previsto del farmaco nella pratica generale, può essere richiesto di condurre degli studi specifici allo scopo di indagare le potenziali interazioni tra farmaci e le interazioni tra cibo e farmaci. Questi studi possono includere studi di farmacocinetica sulla popolazione e di monitoraggio della dose nei pazienti e nei volontari sani.
Alle volte rischi potenziali o benefici imprevisti in popolazioni speciali possono essere identificati dai trials clinici pre-approvazione, ma non possono essere completamente quantificati a causa delle piccole dimensioni dei campioni o per l’esclusione da questi studi clinici di sottopopolazioni di pazienti. Queste popolazioni possono includere gli anziani, i bambini, o i pazienti con disordini renali o epatici. I bambini, gli anziani e i pazienti con condizioni co-morbose possono metabolizzare i farmaci in maniera differente rispetto ai pazienti solitamente arruolati nei trials clinici. Altri trials clinici possono essere usati per determinare e quantificare la grandezza del rischio (o beneficio) in tali popolazioni.
Per chiarire il profilo rischio-beneficio di un farmaco al di fuori delle modalità d’utilizzo testate nei trials clinici e/o per quantificare il rischio di un evento avverso importante ma relativamente raro, può essere condotto un trial ampiamente semplificato. Per evitare il bias di selezione, in un ampio trial semplificato, i pazienti vengono generalmente reclutati in maniera randomizzata. In questo tipo di trial tuttavia, l’evento di interesse dovrà essere focalizzato per assicurare uno studio vantaggioso e pratico. Un limite di questo metodo è che i risultati possono essere troppo semplificati e ciò potrebbe avere un impatto sulla qualità e sulla utilità finale del trial.
6. Studi Descrittivi
Gli studi descrittivi sono un’importante componente della farmacovigilanza, sebbene non siano utili per l’identificazione o la verifica di un evento avverso associato all’esposizione di un farmaco. Questi studi sono principalmente usati per ottenere il tasso di base riguardo gli esiti degli eventi e/o stabilire la prevalenza dell’uso del farmaco nelle popolazioni specificate.
- Storia naturale della patologia
La scienza dell’epidemiologia dalla sua origine si è concentrata sulla storia naturale della patologia, includendo le caratteristiche dei pazienti malati e la distribuzione della patologia in popolazioni selezionate, così come la stima dell’incidenza e della prevalenza dei potenziali esiti di interesse. Questi esiti di interesse includono una descrizione dei pattern di trattamento della patologia e gli eventi avversi. Studi che esaminano aspetti specifici degli eventi avversi, come il tasso d’incidenza di base o i fattori di rischio per gli eventi avversi di interesse, possono essere usati per considerare nella giusta prospettiva le segnalazioni spontanee (15). Per esempio, uno studio epidemiologico può essere condotto usando un registro di patologia allo scopo di comprendere la frequenza alla quale l’evento d’interesse può verificarsi in specifici sottogruppi, quali i pazienti con malattie concomitanti.
- Drug utilisation study
I drug utilisation studies (DUG) descrivono come un farmaco viene commercializzato, prescritto e usato in una popolazione, e come questi fattori influenzano gli esiti, inclusi quelli clinici, sociali ed economici (12). Questi studi forniscono dati su popolazioni specifiche, quali gli anziani, i bambini, o i pazienti con disfunzioni epatiche o renali, spesso stratificati per età, sesso, farmaci concomitanti e altre caratteristiche. I DUS possono essere usati per determinare se un prodotto è in uso in queste popolazioni. Da questi studi possono essere ricavati i dati al denominatore in modo da determinare le percentuali di reazioni avverse ai farmaci. I DUS sono stati usati per studiare l’effetto degli interventi regolatori e dei media sull’uso dei farmaci, così come per stimare l’impatto economico dovuto al costo dei farmaci. I DUS possono inoltre essere usati per esaminare la relazione tra la pratica clinica raccomandata e quella effettiva. Questi studi possono aiutare a determinare se un farmaco è a rischio d’abuso esaminando se i pazienti stanno assumendo dei regimi crescenti della dose o se vi è evidenza di una ripetizione inappropriata della prescrizione. Limitazioni importanti di questi studi possono includere una mancanza di dati sugli esiti clinici o informazioni dell’indicazione per l’uso di un prodotto.
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