I FARMACI GENERICI: UN’OCCASIOINE DA NON PERDERE
Carlo Manfredi - Presidente Ordine dei Medici di Massa Carrara
Articolo pubblicato su “La Professione (medicina, scienza, etica e società)” Trimestrale della Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici Chirurghi e Odontoiatri numero 3/2005 pag 15-16.
In principio era il caos
La prescrizione di farmaci generici nel nostro paese segna il passo condizionata negativamente da miti e pregiudizi che trovano eco in prese dei posizione di associazioni scientifiche, sindacati di categoria, autorità regolatorie e attività di informazione industriale. I generici furono inizialmente caldeggiati per favorire il risparmio senza fare però le precisazioni che la confusa situazione esistente avrebbe rese necessarie. Questo esordio ha generato incertezza e disinformazione poiché sono state messe sullo stesso piano quattro entità diverse considerate come “equivalenti” quando in realtà non lo erano. Il caso della bustina di nimesulide è, a questo proposito, emblematico. Infatti, se si considera un prodotto contenente nimesulide a 100 mg per bustina, ad es Aulin®, come riferimento, non ci si può aspettare che un’altra specialità commerciale contenente la stessa dose di principio attivo, ad es. il Sulidamor ®, sia ad esso bioequivalente. Sulidamor® non è tenuto ad esserlo perché non è il generico dell’Aulin ®, ma il fatto che costasse molto meno lo ha fatto considerare ipso facto come se lo fosse a tutti gli effetti. Il prezzo di vendita inferiore è, infatti, solo uno degli aspetti caratterizzanti un farmaco generico. Inoltre all’epoca erano presenti sul mercato dei prodotti recanti il nome proprio della molecola in essi contenuta secondo la Denominazione Comune Internazionale seguita dal nome del produttore. Tutto faceva pensare che si trattasse di generici “autentici”, ma non era così. Solo i prodotti con stampigliata dopo il numero della autorizzazione in commercio seguito da una barra la lettera G rappresentavano prodotti con i requisiti di bioequivalenza rispetto al prodotto originatore, mentre quelli che erano sprovvisti della lettera G non erano tenuti a possederli obbligatoriamente. C’erano dunque generici veri e generici presunti! Questa intricata matassa ha complicato maledettamente il tutto e confuso le idee ai più, anche sulla spinta di informazioni promozionali vere ma orientate non tanto a ristabilire la verità dei fatti quanto a far apparire meno affidabili i prodotti diversi dall’originale. I grafici dei lavori mostrati a tutti i medici d’Italia riguardanti il diverso comportamento farmacocinetico di Sulidamor® rispetto ad Aulin® e a un presunto generico erano verosimili, ma magari mancava il confronto con un generico vero. Si trattava, infatti, di prodotti contenenti lo stesso quantitativo di principio attivo ma non tenuti a rispettare la bioequivalenza rispetto al prodotto originatore. E’ la bioequivalenza, infatti, il criterio che permette di definire se un generico è tale rispetto al suo prodotto originatore. Quindi specialità come Aulin ® e Sulidamor® non sono tenute ad essere bioequivalenti e non stupisce che questo dato sia confermato da appostiti studi di farmacocinetica. I grafici mostravano l’incongruenza ma l’arcano non veniva spiegato e molti medici hanno prescritto presunti generici in buona fede. Certo si comprendono le fondate ragioni dei pazienti che esprimevano dubbi sul fatto che la bustina diversa di nimesulide prescritta dal medico a scopo antalgico non fosse attiva quanto quella assunta in precedenza. Avevano ragione! Ma chi ha permesso che vigesse una normativa così ambigua? Attualmente è stata, almeno così pare, emendata ed è possibile fare un discorso sui farmaci generici più serio.
Equivalenza farmaceutica e bioequivalenza
E’ necessario premettere che cosa si intende per equivalenza farmaceutica e per bioequivalenza. Due prodotti sono equivalenti farmaceutici se contengono la stessa quantità di principio attivo, hanno la stessa forma farmaceutica (anche con eccipienti diversi), posseggono standard di qualità identici o comparabili e sono somministrati attraverso la stessa via di somministrazione. L’equivalenza farmaceutica, ormai lo si sarà capito, non implica la stessa equivalenza terapeutica in quanto differenze negli eccipienti e/o nel processo di fabbricazione possono portare a differenti performance del prodotto. Infatti la forma farmaceutica condiziona la biodisponibilità del farmaco in quanto regola la velocità con la quale il principio attivo entra in circolo e la quantità di esso che viene resa disponibile per suscitare l’effetto terapeutico. Compresse simili contenenti lo stesso quantitativo di principio attivo possono comportarsi in modo significativamente differente e consentire diversi risultati terapeutici al variare di questi fattori. Una compressa deve disgregarsi nel tratto gastrointestinale e liberare la molecola del farmaco, differenze negli eccipienti o nella pressione con la quale si ottiene la confezione di una compressa possono modificare i tempi di disgregazione e di rilascio del principio attivo capaci di influenzare il risultato terapeutico finale. Occorre pertanto valutare se il prodotto generico è terapeuticamente equivalente al prodotto di marca copiato. Due prodotti si definiscono bioequivalenti quando i profili di concentrazione- tempo, conseguenti dalla stessa dose molare, sono così simili che è improbabile che producano differenze rilevanti negli effetti terapeutici e/o avversi. Per dimostrare la bioequivalenza si ricorre a prove indirette. Basta infatti confrontare il valore medio di alcuni parametri ottenuti dalla misurazione delle concentrazioni ematiche del farmaco in un gruppo di volontari sani ai quali viene somministrata in due periodi successivi (studio cross-over) una singola dose a digiuno dei due prodotti a confronto. Non esistendo alcun metodo statistico per dimostrare l’uguaglianza di due prodotti, gli studi di bioequivalenza si propongono di verificare l’assenza di una differenza clinicamente rilevante attraverso la stima di una differenza minima ammissibile. I limiti imposti dalle autorità regolatorie indicano che gli intervalli di confidenza al 90% dei parametri medi presi in considerazione per stabilire la bioequivalenza del farmaco generico rispetto al prodotto di riferimento deve ricadere fra l’80% e il 125% del prodotto originatore. Da notare che questi limiti sono asimmetrici a causa della trasformazione logaritmica dei dati impiegati per la comparazione. I parametri di riferimento sono costituiti dalla concentrazione sierica di picco o concentrazione massima, dal tempo impiegato per raggiungerla e dal rapporto fra le aree sotto la curva di concentrazione plasmatica verso il tempo fra le due formulazioni a confronto.
Se l’intervallo per gli studi di bioequivalenza su volontari sani compreso fra l’80 e il 125% è stato adottato sia dall’EMEA che dalla FDA, significa che si ammette che le variazioni comprese in tale ambito non comportano ricadute significative sulla risposta terapeutica. Sebbene alcuni sottolineano che la variazione fra un prodotto e l’altro potrebbe raggiungere il 45%, in realtà questo non accade perchè l’obbligo di presentare un intervallo di confidenza entro i limiti stabiliti, spinge i produttori a mantenersi abbastanza vicini al 100%. Infatti le differenze fra prodotto originatore e generico sono di solito contenute entro il 10% di variazione e più spesso entro il 3%. I farmaci con ristretto margine terapeutico o quelli sottoposti a metabolismo saturabile impiegati per trattamenti prolungati, nonostante necessitino di particolare attenzione, non hanno posto sostanziali problemi. La problematica relativa alla bioequivalenza riguarda anche i prodotti originali dato che gli studi precommercializzazione sono eseguiti di solito con formulazioni del prodotto farmaceutico diverse da quelle successivamente introdotte sul mercato e spesso le aziende produttive modificano il procedimento industriale di produzione. Anche in tutte queste circostanze si applicano le regole che sono richieste per valutare la bioequivalenza di un prodotto generico.
La concorrenza fra innovazione e prezzi
Nessun medico desidera procurare nocumento alcuno ai propri pazienti nemmeno quando prescrive un farmaco generico, naturalmente! Per questo non si devono avere dubbi o essere condizionati da quelli infondati che subdolamente vengono insinuati dalla comunicazione di dati inesatti.
La messa a punto di un nuovo farmaco, connessa con l’attività di ricerca e di sviluppo dell’industria, è lunga e costosa. Per questo la tutela brevettuale e la concessione di prezzi elevati agevolano il recupero degli investimenti sostenuti e il mantenimento del ciclo della ricerca. La concorrenza fra aziende si basa sulla capacità di innovazione che, quando è realmente significativa, ossia quando migliora la prognosi e/o la qualità di vita, comporta un vantaggio sia per il paziente (più salute) che per l’industria (il ritorno economico sugli investimenti effettuati).
Con la scadenza del brevetto si apre la competizione basata sui prezzi. Questo è resa più concreta dalla relativa scarsezza di molecole realmente innovative che consente a molti prodotti di mantenere inalterata la loro validità terapeutica oltre la scadenza del brevetto. Si stima, infatti, che oltre un quarto del mercato farmaceutico attuale sia rappresentato da prodotti lanciati sul mercato più di 20 anni fa. Pertanto molecole ancora ampiamente prescritte e non più protette dal brevetto possono essere commercializzate come farmaci generici a prezzo nettamente inferiore ma pur sempre remunerativo per il produttore. La legislazione vigente garantisce che i farmaci generici immessi in commercio hanno la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi dei prodotti di riferimento, la stessa forma farmaceutica, biodisponibilità, effetti clinici e indicazioni terapeutiche.
Il farmaco generico, senza interferire negativamente sul ciclo dell’innovazione (il brevetto è scaduto e l’impresa è già stata finanziata) e senza entrare in conflitto con gli interessi del singolo paziente (a parità di indicazione ha la stessa attività terapeutica), permette una tangibile riduzione di spesa con la possibilità di allocare ad altre destinazioni i risparmi realizzati. Costituisce inoltre uno stimolo alla ricerca (se non innovi, perisci).
Tuttavia le aziende cercano di mettere in atto tutte le strategie possibili per “difendersi” dalle intrusioni dei generici. In fondo, meno le idee sono chiare in questo settore e maggiore è la probabilità che, alla scadenza del prodotto, le prescrizioni vengano indirizzate verso farmaci più nuovi e costosi ma non più efficaci di quelli più vecchi anche per il timore che il generico possa procurare svantaggi ai pazienti. Chi è a conoscenza di studi che dimostrano la non equivalenza di un generico rispetto al prodotto originatore deve segnalarlo alla competente autorità. Naturalmente si deve precisare la ditta che produce il farmaco e, quando si leggono riviste internazionali, se quel prodotto è in commercio in Italia o in Europa e se per caso non si tratta di segnalazioni vecchie e già superate. Il medico di fronte ad un insuccesso terapeutico attribuibile ad un generico è giusto come ha richiamato l’AIFA che faccia la segnalazione, anche se, nel caso di malattie ad andamento cronico molto spesso non è facile distinguere fra sintomi dovuti alla progressione della malattia e reazioni avverse ai farmaci. Molto si può fare per un impiego appropriato dei farmaci generici. Le cautele richiamate per i generici sono in realtà atteggiamenti che dovremmo mettere sempre in pratica quando si prescrivono farmaci. Invocarle solo perché si stanno maneggiando generici appare pretestuoso e atto a fomentare la sfiducia in un settore nel quale non se ne avverte veramente la necessità!
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