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Lupus farmaco indotto
Marianna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina

Il Lupus farmaco indotto (DILE; drug induced lupus erythematosus) è una sindrome con caratteristiche cliniche e di laboratorio simili a quelle del Lupus sistemico eritematoso (LES), i cui sintomi, a differenza di quest’ultimo, regrediscono con l’interruzione del farmaco, senza determinare un danno permanente al sistema autoimmunitario. L’eziopatogenesi per entrambe le sindromi è attualmente poco conosciuta.
Le differenze tra le diverse sindromi da autoimmunità da xenobiotici (DILE, esecerbazione o riaccensione del Lupus da farmaco, anemia emolitica autoimmune, citotossicità, sindrome dell’olio tossico), reazioni da ipersensibilità al farmaco e LES, sono illustrate ampiamente nel recente lavoro di Rubin RL “Drug-induced lupus” (Toxicology. 2005;209:135-147) di cui una breve sintesi viene sotto riportata. Inoltre, l’autore di questo studio, partendo dalla considerazione che una forte evidenza suggerisce che sono i prodotti intermedi del metabolismo ossidativo dei farmaci a scatenare l’autoimmunità, discute diversi possibili meccanismi per l’induzione della stessa, fra cui: citotossicità diretta con rilascio di autoanticorpi e distruzione della tolleranza centrale delle cellule-T, imputabile ad anormale selezione delle cellule-T nel timo, la cui funzionalità sembra essere alterata nei pazienti che presentano DILE.

Malattie autoimmuni da farmaci

La tabella I riporta le malattie autoimmuni che sono scatenate da farmaci, le loro caratteristiche, i farmaci che possono scatenarle e il tempo di esposizione necessario.

E’ riportato che i trattamenti con differenti immunomodulanti possono determinare malattie autoimmuni, ed in particolare sono stati riportati:

E’ possibile che alterazioni terapeutiche dei livelli di citochine in individui predisposti a processi autoimmunitari, possano danneggiare l’omeostasi immuno-mediata da citochine, inducendo una produzione patogena di autoanticorpi. Dal momento che il DILE, associato ad alcune molecole farmacologiche, è determinato da induzione ex novo di autoimmunità in pazienti con normale sistema immunitario, può essere ipotizzato che intervenga un danneggiamento del meccanismo centrale di tolleranza immunitaria. In tutti i casi i farmaci che inducono lupus inducono anche produzione di autoanticorpi con una frequenza molto alta.

Farmaci che possono indurre malattie Lupus-simile

Nella tabella 2 è riportato un elenco di farmaci correntemente in uso, distinti per classi terapeutiche e per livello di rischio approssimativo, basato sul numero di report, al cui trattamento a lungo termine è associato sviluppo di sintomi lupus-simile quali: dolore ai muscoli ed alle articolazioni, febbre ed occasionalmente pleurite e pericardite ⁽²⁾.

Molti farmaci sono considerati a rischio molto basso a causa dei limitati casi riportati in letteratura.
Quelli a rischio più alto sono la procainamide e l’idralazina con un’incidenza dell’evento avverso rispettivamente del 20% e del 5-8% durante un anno di cura ed alle dosi usuali.

Caratteristiche cliniche e di laboratorio del LES e del lupus indotto da procainammide e da idralazina

La tabella 3 illustra le caratteristiche cliniche e di laboratorio del lupus indotto da procainamide e da idralazina comparandole a quelle del LES. L’insorgenza dei sintomi può essere lenta o acuta e comunque necessita che trascorra in media un intervallo di tempo di 1-2 mesi perché possa essere fatta una diagnosi. Nel 50% dei pazienti alcuni sintomi quali febbre, perdita di peso e affaticamento e più comunemente disturbi muscolo-scheletrici sono associati ad entrambi i farmaci.

L’artrite è un evento più comune nel lupus indotto da idralazina (50-100%), piuttosto che in quello indotto da procainammide (20%), mentre pleuriti e/o pericarditi e/o mialgia sono più caratteristiche del lupus indotto da procainammide.
Tali profili sintomatici normalmente si risolvono entro alcuni giorni o settimane dalla sospensione del farmaco implicato e con trattamento con antinfiammatori, in tal caso confermando retrospettivamente il quadro diagnostico.
La frequenza delle alterazioni sierologiche nel lupus indotto da procainammide sono essenzialmente simili a quelle del lupus indotto da idralazina. L’alterazione più comunemente osservata è, cosi come nel caso del LES idiopatico, la presenza di anticorpi antinucleo (ANA) che interagiscono con il potenziale autoantigene cromatina (complesso macromolecolare istone-DNA), contrariamente a quanto accade nei pazienti con LES, nei quali raramente gli anticorpi anti-cromatina reagiscono con il DNA nativo.
In una minoranza di pazienti può presentarsi lieve anemia, leucopenia ed ipergammaglobulinemia. Malgrado la reattività degli anticorpi farmaco-indotti sia molto limitata, essa ha la caratteristica di non dipendere dal farmaco in particolare e di essere simile a quella degli anticorpi anti-cromatina prodotti spontaneamente in assenza di farmaci, come ad esempio nel LES. L’esposizione a determinati tipi di farmaci, sia a quelli che inducono lupus, sia a quelli associati ad esacerbazione o riaccensione del LES, temporaneamente legata alla comparsa dei sintomi di LES, ha caratteristiche cliniche simili.
Per poter fare una precisa distinzione tra questi fenomeni, che implicano probabilmente meccanismi sostanzialmente differenti, è necessaria un’accurata anamnesi del paziente.
Le caratteristiche cliniche di un caso isolato ed individuale di DILE, non sono caratteristiche di un farmaco in particolare.
Una sindrome lupus-simile, associata a chinidina o minociclina, è considerata una forma atipica in quanto si può manifestare solo con poliartralgia ⁽⁷⁾, caratterizzata da poliartrite simmetrica, ed epatiti o polmoniti ⁽⁸⁾.

Caratteristiche generali del DILE e della reazione di ipersensibilità ai farmaci
Il DILE differisce dalla tipica reazione di ipersensibilità al farmaco in quanto nell’induzione dell’autoimmunità non sono coinvolti autoanticorpi o cellule-T farmaco specifiche e per il fatto che necessitano parecchi mesi o anni di esposizione al farmaco perché si verifichi, è dose dipendente e non determina risposta immunologica da sensibilizzazione al farmaco. Nella tabella 4 è riportato un confronto il DILE ed una classica reazione da ipersensibilità al farmaco (es. anemia emolitica autoimmune farmaco-indotta).

Il DILE non può essere assimilato ad una classica reazione da ipersensibilità al farmaco. Quest’ultima infatti si manifesta in un tempo più breve rispetto a quello necessario per perché si sviluppi il DILE. La reintroduzione di un farmaco inducente lupus non è associata a memoria di precedenti esposizioni quando il sistema immunitario è tornato a normalizzarsi. Esistono dei fattori genetici predisponenti nel DILE: fenotipo farmaco-acetilatore lento, ^(9,10), HLA-DR4 ⁽¹¹⁾, o B47 ⁽¹²⁾, nessun allele complementare della proteina C4 ⁽¹³⁾, sesso femminile ⁽¹⁴⁾ e razza caucasica ⁽¹⁰⁾.
Infine, mentre l’ipersensibilità al farmaco può essere innescata da una dose relativamente bassa o sporadica almeno dopo la sensibilizzazione all’agente inducente, la probabilità di espressione di autoanticorpi farmaco-indotti e lupus sintomatico aumenta all’aumentare della dose e del tempo di esposizione.

Possibili meccanismi patogenetici del DILE
Ci sono forti evidenze che il DILE sia indotto da una trasformazione metabolica del farmaco in un prodotto reattivo. Infatti:

Alla luce di ciò si può pensare che venga richiesto una trasformazione in vivo del farmaco in un composto reattivo. Ciò spiegherebbe perché farmaci con caratteristiche chimiche e farmacologiche assolutamente diverse possano produrre la stessa reazione avversa. La bassa probabilità perché un evento metabolico del genere si verifichi, potrebbe spiegare il lungo intervallo di tempo necessario perché si manifesti l’autoimmunità.
I leucociti fagocitari, inclusi neutrofili, monociti, macrofagi e cellule cutanee del Langerhans hanno la capacità di metabolizzare i farmaci, per la presenza al loro interno di vari enzimi con promiscui substrati di competenza tipo mieloperossidasi (MPO), prostaglandine H sintetasi o, più comunemente, il sistema citocromo P450. I neutrofili rappresentano chiaramente il sistema principale di metabolizzazione dei farmaci fuori dal fegato data la loro predominanza in circolo, apparentemente non limitata alla capacità ematopoietica rigenerativa, alla loro capacità di circolare liberamente e di essere presenti essenzialmente in alcuni organi e tessuti incluso il tessuto linfoide nel quale verosimilmente si sviluppano i processi autoimmunitari, che possiedono la capacità di generare in risposta a stimoli un importante meccanismo ossidativo extracellulare. Quest’ultima caratteristica è particolarmente importante in quanto la produzione di metaboliti attivi dei farmaci fuori dalle cellule costituisce una condizione per generare tali agenti lontano dal sito di formazione.
In generale tutte le classi di farmaci inducenti lupus, ma non gli analoghi non inducenti lupus, mostrano di possedere un meccanismo ossidativo indotto da neutrofili.
Una forte evidenza suggerisce che responsabili dello scatenarsi dell’autoimmunità siano metaboliti dei processi ossidativi dei composti originari, attraverso vari meccanismi tra i quali: attivazione accidentale di linfociti autoreattivi immunitari farmaco-specifici, attivazione non specifica dei linfociti, citotossicità diretta con rilascio di autoantigeni o distruzione della tolleranza centrale delle cellule-T.
Studi su topi mostrano che l’introduzione nel timo di un metabolita attivo della procainamide induce produzione di anticorpi lupus-simili. Uno studio ⁽¹⁵⁾ riferisce che individui tra i 53 ed i 78 anni di età, con manifestazione di lupus farmaco-indotto durante il trattamento con procainammide, presentano in circolo linfociti neoformati nel timo e che i livelli di questi sono significativamente correlati con l’attività degli anticorpi anticromatina. Malgrado generalmente il timo sia ritenuto ipofunzionante negli adulti, l’evidenza della funzione del timo nel DILE è a supporto del concetto che anomalie durante la differenziazione delle cellule-T nel timo possono scatenare processi autoimmunitari. Una valutazione della funzionalità del timo, può essere fatta determinando nei linfociti del sangue periferico il contenuto di TRECs ( T cell receptor Rearrangement Excision Cicles), prodotti del riarrangiamento del DNA durante la produzione di nascenti cellule T nel timo,

Farmaci che possono esacerbare il LES
In una segnalazione del 1945 ⁽¹⁶⁾ viene descritto per la prima volta il DILE, anche se probabilmente si trattava di una reazione di ipersensibilità alla sulfadiazina associata ad esacerbazione di preesistente LES e riaccensione della patologia.
Questa ed altre segnalazioni simili hanno contribuito a far ritenere in passato che molti casi di LES idiopatico possano rivelarsi durante il corso di terapie farmacologiche in pazienti con diatesi lupica ⁽¹⁷⁾. Oggi questo concetto appare inverosimile.
E’ stato osservato che vari farmaci presentano una temporanea associazione con l’esacerbazione del LES o con l’inizio di un LES cronico precedente alla diagnosi ⁽¹⁸⁾ ed in tali casi la patologia persiste anche dopo la sospensione del farmaco implicato. Studi caso controllo su tale fenomeno trovano che esacerbazione della patologia, soprattutto rash da lupus sono state evidenziate nel 12% dei pazienti affetti da LES con allergie a farmaci ^(19,20). Dal momento che i pazienti affetti da LES sono significativamente inclini a sviluppare allergie a farmaci, specie ad antibiotici, tipo sulfonamidi, penicillina/cefalosporina ed eritromicina ⁽¹⁹⁾, questi farmaci dovrebbero essere evitati nei pazienti con LES.
Varie categorie di farmaci sono ritenuti in grado di esacerbare il LES: antibiotici, anticonvulsivanti, ormoni, NSAID e farmaci dermatologici.
In particolare i farmaci più implicati risultano:

• Idralazina
• Sulfonamidi
• Penicillina
• Acido para-aminosalicilico
• Idroclortiazide
• Cimetidina
• Fenilbutazone
• Mesantoina

Alcuni farmaci sono ritenuti capaci di provocare, con variabile frequenza, una reazione di fotosensibilizzazione con segni simili (rash o dermatiti con tipica insorgenza rapida) a quelli dell’ipersensibilità al farmaco, che può scatenarsi per esposizione a raggi ultravioletti.

• Sulfonamidi
• Tetracicline
• Griseofulvina
• Piroxicam
• Benoxaprofene

La maggior parte delle reazioni avverse di questo tipo si manifestano principalmente in pazienti con una precedente diagnosi di LES ^(19,20) o in pazienti con lupus eritematoso cutaneo acuto o subacuto provocato da farmaci fotoattivi. Quest’ultimi potrebbero avere una malattia sistemica e la comparsa della reazione potrebbe essere considerata un criterio di diagnosi del LES ⁽²¹⁾.
In pazienti con LES una meningite asettica da farmaco è associata occasionalmente a FANS (ibuprofene, sulindac, tolmetin, diclofenac).
Anche il contatto con agenti chimici ambientali di varia natura, comprese le tinture per capelli, potrebbero essere associati ad esacerbazione di LES.

Anemia immune emolitica indotta da farmaci
La terapia a lungo termine con alcuni farmaci è associata allo sviluppo di anemia emolitica da anticorpi che interessa in vivo i globuli rossi (RBC), caratterizzata da una diretta positività al test di Coombs. Alcuni farmaci associati a positività del test di Coombs notoriamente sono causa di lupus farmaco indotto (tabella 2) (metildopa, L-dopa, acido mefenanamico, procainammide, clorpromazina e streptomicina), tuttavia in genere non c’è correlazione tra test di Coombs positivo ed altri anticorpi o altri sintomi. Gli anticorpi a farmaco penicillina-simili si legano agli RBC per adsorbimento del farmaco o di un suo metabolita alla membrana cellulare; mentre per quelli metildopa-simili non è necessaria la molecola del farmaco per il legame dell’anticorpo a RBC e gli anticorpi anti RBC hanno tipicamente specificità per i siti del fattore Rh o di altri antigeni RBC intrinseci. Questi anticorpi raramente producono una vera e propria anemia emolitica o per una bassa capacità di fissaggio o per via dei loro isotopi.
L’anemia emolitica è comunemente associata a farmaci che inducono anticorpi stibofene-simili, quali chinina e chinidina , legandosi direttamente o attraverso un metabolita a RBC.

Bibliografia

1. Dale BM et al. Cyclosporine-induced graft vs host disease in two patients receiving syngeneic bone marrow transplants. Transplant Proc. 1989;21:3816-7.
2. Jones RJ et al. Induction of graft-versus-host disease after autologous bone marrow transplantation. Lancet. 1989;1:754-7.
3. Lockie LM, Smith DM. Forty-seven years experience with gold therapy in 1,019 rheumatoid arthritis patients. Semin Arthritis Rheum. 1985;14:238-46.
4. Wallace DJ. The clinical presentation of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH (Eds.), Dubois’ Lupus Erythematosus, 4 th ed. Lea & Febiger, Philadelphia, PA, pp 317-321.
5. Charles PJ et al. Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoid arthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha: findings in open-label and randomized placebo-controlled trials. Arthritis Rheum. 2000;43:2383-90.
6. Rubin RL. Etiology and mechanisms of drug-induced lupus. Curr Opin Rheumatol. 1999;11:357-63.
7. Cohen MG et al. Two distinct quinidine-induced rheumatic syndromes. Ann Intern Med. 1988;108:369-71 .
8. Christodoulou CS et al. Respiratory distress due to minociclyne-induced pulmunary lupus. Chest 1999;115:1471-73.
9. Perry HMJ et al. Relationship of acetyl transferase activity to antinuclear antibodies and toxic symptoms in hypertensive patients treated with hydralazine. J Lab Clin Med. 1970;76:114-25.
10. Mongey AB et al. Acetylation status is associated with serological changes but not clinically significant disease in patients receiving procainamide. J Rheumatol. 1999;26:1721-6.
11. Batchelor JR et al. Hydralazine-induced systemic lupus erythematosus: influence of HLA-DR and sex on susceptibility. Lancet. 1980;1:1107-9.
12. Gastineau DA et al. Lupus anticoagulant in drug-induced systemic lupus erythematosus (SLE). Arch Intern Med. 1985;145:1926-7.
13. Speirs C et al. Complement system protein C4 and susceptibility to hydralazine-induced systemic lupus erythematosus. Lancet. 1989;1:922-4.
14. Totoris MC et al. Complement system protein C4 and susceptibility to hydralazine-induced systemic lupus erythematosus. Lancet. 1988;1:922-4 .
15. Rubin RL, Salomon DR, Guerrero RS. Thymus function in drug-induced lupus. Lupus. 2001;10:795-801.
16. Hoffman BJ. Sensitivity to sulfadiazine resembling acute disseminated lupus erythematosus. Arch Dermatol Syphilol. 1945;51:190-2.
17. Alarcon- Segovia D. Drug-induced lupus syndrome. Mayo Clin Proc. 1967;44;664-81.
18. Wallace DJ, Dubois EL. Drugs that exacerbate and induce systemic lupus erythematosus. In Wallace DJ, Dubois EL (Eds.), Dubois’ Lupus Erythematosus, 3 th ed. Lea & Febiger, Philadelphia, PA, pp 450-69.
19. Petri M, Allbtritton J. Antibiotic allergy in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1992;19;265-69.
20. Wang CR, Chuang CY, Chen CY. Drug allergy in Chinese patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1993;20:399-400.
21. Sontheimer RD, Provost TT. Cutaneous manifestations of lupus erythematotus. In Wallace DJ, Hahn BH (Eds.), Dubois’Lupus Erythematosus, 5 th ed. Williams and Wilkins,, Baltimore, pp. 569-623.

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