Liberare la zia scema dalla soffitta rende inutili le metanalisi?

Liberare la zia scema dalla soffitta rende inutili le metanalisi?
Alessandro Battaggia; Alberto Vaona; Saffi-Ettore Giustini - EQM - Evidenza, Qualità e Metodo in Medicina Generale

Recenti esempi tratti dalla letteratura scientifica confermano che il rigore metodologico viene spesso immolato sull' altare delle personali opinioni.
infatti i ricercatori basano troppo frequentemente le conclusioni dei propri trial su analisi di end-point secondari e/o di risultati ricavati da analisi di particolari strati del campione ⁽¹⁾ ^[29] .
E in modo particolare ciò che viene rilevato dalle analisi degli <outcome secondari> tende ad essere enfatizzato come alternativa alla <mancata dimostrazione di significatività statistica > dei risultati riguardanti l' outcome primario [30; 29].
Il rigore metodologico ci insegna invece che l' analisi degli end-point secondari e le analisi dei sottogruppi dovrebbero essere utilizzate solo come valore aggiunto a supporto delle conclusioni ricavate dall' analisi primaria ^[31] oppure - al limite- solo allo scopo di generare ipotesi di lavoro ^[29].
Nascondere o minimizzare i risultati rilevati per l' outcome primario corrisponde insomma a quello che Moyè ha definito 'nascondere la zia scema in soffitta' ^[32].

Le analisi di molteplici outcome sui pazienti randomizzati ai due bracci (= analisi di endpoint secondari) come le analisi di singoli o più outcome in frazioni del campione originale (= analisi per sottogruppi) rappresentano sempre situazioni in cui si eseguono 'confronti multipli entro lo stesso campione': quello inizialmente arruolato nella ricerca.

In primo luogo occorre ricordare che la numerosità dei soggetti da reclutare in un trial viene tarata solo sull' outcome primario . Quando l' outcome primario è un 'evento' gli autori in altri termini affidano al calcolo statistico la definizione di una numerosità campionaria sufficiente a poter dimostrare la differenza che si aspettano di poter rilevare tra i due bracci nell' incidenza di quell' evento e accettando livelli prestabiliti di errore alfa e di errore beta ⁽²⁾ ^[29].

Quando si analizza l’ incidenza di molti <outcome secondari > nel campione originale il mancato riscontro di 'significatività statistica' per la differenza rilevata tra i due bracci nell’ incidenza di qualcuno di questi endpoint deve essere interpretato con grande cautela.
Infatti a volte si verifica solo perchè -essendo la numerosità del campione originale tarata non su quell' endpoint ma piuttosto sull' outcome primario- la differenza riscontrata tra i due bracci è troppo piccola perchè la potenza statistica dello studio possa considerarla non 'casuale' ma 'reale'.
Il vero protagonista della ricerca è infatti l’ end-point primario: una volta scelto questo obiettivo tutta la potenza statistica viene spesa per le analisi ad esso riferite.
Ecco allora che la 'non dimostrazione di significatività' statistica' per un outcome secondario può coincidere semplicemente con un errore <di tipo II> (errore beta, o 'falso negativo') ossia col non rilevare differenze tra i due bracci quando queste esistono. L' errore beta è tanto più frequente quanto più i confronti tra i due bracci vengono eseguiti con numerosità campionarie insufficienti.
Questa situazione si realizza ancora più facilmente nelle analisi per sottogruppi. In questi casi infatti l’ errore beta è in agguato non solo per i risultati che si riferiscono agli end-point secondari ma anche per quelli che riguardano l' end-point primario: quando i due bracci vengono confrontati entro il contesto di un <sottogruppo>, la numerosità di questa frazione è per forza sempre minore di quella del campione originale.

Un secondo ordine di problemi collegato a ogni tipo di confronti multipli è rappresentato dall' aumentato rischio di rilevare differenze tra i due bracci quando queste non esistono ("falsi positivi" o errori di tipo I o errore alfa): i confronti multipli infatti aumentano (anche) notevolmente la probabilità di ottenere risultati legati puramente al caso.
Un esempio impressionante è fornito dall' analisi dei 146 sottogruppi dello studio BATH sui betabloccanti: le differenze nei tassi di mortalità riscontrate entro ciascun sottogruppo tra braccio di intervento e braccio di controllo si distribuivano secondo una perfetta curva gaussiana ^[35] (la curva di Gauss rappresenta notoriamente la distribuzione casuale di molti parametri biologici entro il contesto di una popolazione - Fig.1).

In elaborazioni diverse da quelle previste per l' outcome primario (come appunto nelle analisi di outcome secondari o nelle analisi per sottogruppi) l' errore random (che esprime l' effetto del caso) può giocare un ruolo molto importante nel condizionare la direzione dei risultati e ciò anche in presenza della desiderata 'significatività statistica' ^[29].

Questo pericolo aumenta in modo proporzionale al numero dei confronti eseguiti all' interno del campione originale.

Occorre infine rammentare che l' analisi dell' endpoint primario ha lo scopo di dare una risposta al quesito per cui lo studio è stato costruito: a maggior ragione quindi le conclusioni degli autori dovrebbero essere fondate solo su quanto rilevato per questo end-point ^[29].

Come ribadito, le analisi degli outcome secondari e le analisi per sottogruppi dovrebbero quindi essere utilizzate solo come “ valore aggiunto” a supporto delle conclusioni ricavate dall’analisi primaria, oppure, al limite, allo scopo di generare ipotesi di lavoro.
La US Food and Drug Administration coerentemente, per l' autorizzazione all' immissione in commercio di nuove molecole richiede trial randomizzati ben condotti in cui la potenza statistica sia tarata su differenze tra i due bracci nell’ incidenza di un outcome primario ^[33].

Scopo di questo articolo è confrontare le conclusioni riportate dagli autori di trial che riguardano trattamenti importanti in termini di salute pubblica con le conclusioni ricavabili dalle analisi dei risultati che si riferiscono agli outcome primari delle singole ricerche, allo scopo di evidenziare forzature interpretative fondate su analisi di outcome diversi da quello primario o da analisi di sottogruppi del campione originale.

Abbiamo deciso di esaminare RCT in cui il confronto tra i bracci riguardasse due o più trattamenti attivi contro l' ipertensione. La scelta è giustificata dal fatto che le malattie cardiovascolari rappresentano una importante causa di mortalità e di morbilità nei Paesi a stile di vita occidentale ed è quindi naturale che le conoscenze sull' efficacia dei farmaci attivi sull' ipertensione, uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare, siano di enorme importanza nella programmazione delle politiche sanitarie e delle decisioni allocative.

Fig. 1 - Studio BATH Circulation 1983
	in nero: sottogruppi appartenenti al tertile superiore (49 sottogruppi di ≥ 2174 pazienti) in tratteggiato: sottogruppi appartenenti al tertile medio ( 48 sottogruppi di 988-2173 pazienti) in chiaro: sottogruppi appartenenti al tertile inferiore (49 sottogruppi ≤ 987 pazienti) In ascissa: differenze tra propanololo e placebo in termini di tasso di mortalità in ciascun sottogruppo In ordinata: numero di sottogruppi

Nel 2003 i ricercatori del 'Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration' avevano riassunto in una metanalisi tradizionale i risultati dei trial che fino a quel momento avevano confrontato trattamenti attivi versus placebo o versus trattamenti alternativi (in una precedente esperienza gli autori avevano eseguito un’ altra metanalisi solo per trial con confronti ‘trattamento attivo versus placebo’ ^[26]).

Nello stesso anno 2003 Psaty et al pubblicavano su Jama una ‘network metaanalysis ⁽³⁾’ sulle terapie farmacologiche dell’ ipertensione . Scopo degli autori era paragonare l’ efficacia dei diuretici a basso dosaggio con placebo o con trattamenti attivi di altra natura.

Abbiamo esaminato innanzitutto nel nostro studio le conclusioni dei trial metanalizzati da Psaty ^[28] e dai ricercatori 'Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration' ^[27]. La scelta presupponeva che i due gruppi di ricerca avessero reperito in modo indipendente tutte le maggiori sperimentazioni pubblicate fino all’ anno 2003.

Il nostro scopo non era eseguire una nuova revisione dei trattamenti antiipertensivi ma piuttosto verificare il rispetto delle conclusioni traibili dalle analisi degli outcome primari nella maggior parte dei trial che hanno condizionato o stanno condizionando l’ operatività dei medici nei confronti dell’ ipertensione.

Ci è sembrato utile inserire in tal senso nella nostra analisi anche l' RCT ASCOT-BPLA -pubblicato nei giorni immediatamente precedenti la stesura del nostro articolo- i cui messaggi operativi ci sembrano particolarmente ‘forti’^[23].

Abbiamo deciso di considerare solo gli RCT in cui un trattamento attivo contro l' ipertensione veniva confrontato con un altro trattamento attivo , escludendo pertanto i confronti versus placebo.

Non abbiamo analizzato la validità interna ed esterna delle singole ricerche in quanto non pertinente i nostri obiettivi.

Le conclusioni traibili dall’analisi dei risultati degli outcome ‘primari’ delle singole ricerche sono state confrontate con quelle formulate dagli autori dei singoli articoli.
Abbiamo considerato ‘conclusioni degli autori’ quelle sintetizzate dall' abstract dei lavori pubblicati.
Abbiamo analizzato e commentato i risultati concernenti l' outcome primario dei singoli RCT esaminando tutti gli articoli in full-text.
Abbiamo considerato ‘outcome primario’ di un RCT quello su cui gli autori hanno calcolato il sample size. In assenza di questa informazione abbiamo considerato 'outcome primario' quello così definito dall’ articolo.

Sottolineiamo che il nostro obiettivo non era una sintesi contenutistica dei messaggi ricavati dalla letteratura ma esclusivamente il confronto tra : conclusioni riportate dagli autori dei singoli trial , conclusioni ricavabili dall' analisi degli outcome primari , conclusioni delle metanalisi ^[27,28].

Abbiamo valutato 28 analisi di outcome primari relative a 28 confronti diversi tra due farmaci attivi (alcune sono state eseguite nell' ambito di uno stesso trial e pertanto pubblicate nello stesso articolo) per un totale di 25 trials ^[1-25].

Dal grafico 1 si evince che nel 60,1% dei casi gli autori hanno basato le proprie conclusioni anche su analisi di outcome secondari o di sottogruppi e che nel 32,1% dei casi i risultati che si riferiscono all’ outcome primario sono stati addirittura ignorati.

Gli autori dei 28 confronti nel 60% dei casi hanno pertanto forzato (in modo più o meno evidente) le proprie conclusioni verso direzioni suggerite da analisi non strettamente riguardanti l’ outcome primario .

Quando per ogni trial le conclusioni venivano basate sulla sola analisi dell’ outcome primario, entro ciascuna categoria di confronto e praticamente per la quasi totalità degli outcome singolarmente considerati non erano evidenti differenze significative nell' efficacia dei farmaci assegnati ai diversi bracci ^[2-11,13-19].
Costituiscono tre eccezioni gli svantaggi notati per i betabloccanti nel confronto con i calcioantagonisti nella progressione delle lesioni carotidee ^[10] ; gli svantaggi notati per i betabloccanti nel confronto con gli inibitori ATII nella prevenzione di eventi CVD e di morti da tutte le cause ^[20] e infine gli svantaggi notati per i calcioantagonisti nel confronto con gli inibitori ATII nella riduzione della progressione del danno renale nei pazienti diabetici ^[21].

Non sono stati presi in considerazione nell’ analisi riassuntiva illustrata dalla tabella 3 tre le ricerche in cui rispettivamente i confronti tra i trattamenti attivi erano inseriti come analisi di outcome secondari in sperimentazioni in cui l' outcome primario non era il confronto tra farmaci antiipertensivi o in cui l' outcome primario era il confronto tra farmaci antiipertensivi e placebo ^[1,12] o in cui il sample size era stato tarato su un outcome diverso (analizzato in una ricerca pubblicata altrove dallo stesso gruppo) ^[22].

Nella tabella 1 sono riassunte in modo qualitativo anche le principali conclusioni formulate dagli autori dei singoli trial: come si può vedere i messaggi recepiti dal lettore sono confusi, frammentari e a volte contrastanti.

I trial sull'ipertensione esaminati in questo articolo sono stati selezionati dalle due più importanti metanalisi pubblicate negli ultimi anni; si suppone pertanto che l’ elenco sia abbastanza esaustivo.
Abbiamo arbitrariamente aggiunto anche i risultati dello studio ASCOT-BPLA pubblicato immediatamente prima del presente articolo per la particolare 'violenza' delle conclusioni degli autori ^[23].

Una semplice sintesi qualitativa dei risultati ricavabili dall' analisi dei soli outcome primari ha rilevato una impressionante omogeneità delle conclusioni che sarebbe stato possibile formulare per ogni singola ricerca, vale a dire la non dimostrazione di differenze sostanziali tra i vari farmaci antiipertensivi nel condizionare i principali outcome cardiovascolari entro ciascuna categoria di confronto.

Tale risultato coincide sostanzialmentre con quanto evidenziato dalla metanalisi 'Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration' , che non ha dimostrato differenze significative tra i regimi basati su classi farmacologiche diverse in termini di incidenza dei principali outcome ^[26].

E’ difficile paragonare i nostri risultati con quelli della metanalisi di Psaty ^[27] , organizzata essenzialmente per un sofisticato confronto statistico dei trattamenti a base di diuretici con trattamenti diversi dai diuretici anche se non inseriti in trial programmati per confronti versus diuretici ^[28]. In linea di massima Psaty -affermando che per ogni outcome 'nessuno dei trattamenti first-step alternativi ai diuretici ha dimostrato risultati significativamente migliori di quelli rilevati con l' uso dei diuretici'- conclude comunque a sostegno delle 'vecchie' terapie.

Come ribadito, le analisi degli outcome secondari e le analisi per sottogruppi dovrebbero quindi essere utilizzate solo come “ valore aggiunto” a supporto delle conclusioni ricavate dall’analisi primaria, oppure, al limite, allo scopo di generare ipotesi di lavoro. La US Food and Drug Administration coerentemente, per l' autorizzazione all' immissione in commercio di nuove molecole richiede trial randomizzati ben condotti in cui la potenza statistica sia tarata su differenze tra i due bracci nell’ incidenza di un outcome primario ^[33].

In un' epoca in cui qualsiasi Servizio Sanitario sempre più tende a considerare l' analisi costo-efifcacia come parte integrante dei processi decisionali di rimborsabilità dei nuovi farmaci diventa sempre più importante che le evidenze scientifiche siano interpretate in modo corretto, al fine di evitare di incorporare nella pratica clinica scelte terapeutiche inappropriate ^[29].

A parere di chi scrive se gli autori avessero l' abitudine di commentare i risultati delle ricerche con risposte coerenti con l' ipotesi studiata ( negli studi di eventi: <i trattamenti a confronto producono effetti diversi sull' incidenza dell' outcome primario?>) in molti casi non sarebbe necessario ricorrere alle metanalisi per indagare le cause di eterogeneità delle conclusioni dei trial che riguardano uno stesso argomento.
E in più (cosa da non sottovalutare in un' era caratterizzata da cronico sovraccarico di informazioni <di eterogenea qualità>) il lettore-utente potrebbe essere avvantaggiato da una comunicazione trasparente delle evidenze anche entro i limiti della propria operatività quotidiana.

Una ricerca scientifica viene organizzata per fornire una risposta ad un quesito molto specifico, quello che riguarda l’ outcome primario. Se per esempio un trial -con lo scopo di valutare l’ efficacia di un farmaco nel prevenire ogni tipo di evento mortale- mette a confronto la frequenza dei decessi in un gruppo di pazienti a cui viene somministrato il farmaco (braccio di intervento) con la frequenza dei decessi registrata in un gruppo di pazienti a cui viene somministrato placebo (braccio di controllo) l’ <outcome primario> è rappresentato dalla ‘mortalità generale’. Se nello stesso studio viene eseguita anche una analisi di un altro end-point (esempio: paragonare la frequenza di 'infarti non fatali' nei due bracci) , questa viene definita <analisi di un outcome secondario>. Non si tratta di una distinzione accademica in quanto la numerosità del campione (che condiziona la potenza statistica della ricerca) viene tarata solo sulla differenza che ci si aspetta di osservare tra i due bracci nell’ incidenza dell’ outcome primario, e non di altri end-point (2). Se nello stesso studio viene anche valutata l’ incidenza di uno o più end-point in alcuni strati particolari del campione (esempio: nei maschi, nelle femmine, nei giovani, negli anziani, eccetera) tutto ciò prende il nome di <analisi per sottogruppi>. In uno studio di <eventi> una analisi per sottogruppi considera in altri termini l' incidenza di uno o più outcome in una frazione del campione originale contraddistinta da caratteristiche particolari . Tornando all’ esempio precedente, una analisi per sottogruppi può essere rappresentata dal considerare nei soggetti di età superiore a 65 anni (=<sottogruppo>) la differenza tra braccio di intervento e braccio di controllo nell’ incidenza di eventi mortali (=<outcome primario>) o di infarto non fatale (=<outcome secondario>)
Esiste infatti il rischio di identificare -in modo errato- differenze tra i due bracci quando in realtà non esistono (errore di tipo I o errore alfa) e al contrario il rischio di non riuscire –erroneamente- a dimostrare differenze tra i due bracci quando queste in effetti esistono (errore di tipo II o errore beta). Occorre sottolineare che più piccola è la differenza tra i due bracci che lo studio ritiene di poter rilevare, più grande dovrà essere il numero di soggetti da arruolare. I livelli di errore alfa e di errore beta che di solito vengono accettati nel calcolo delle dimensioni del campione sono: 5% per l' errore alfa e 10-20% per l' errore beta. Il complementare a 100 del' errore beta si chiama <potenza statistica > ed esprime la capacità dello studio di rilevare differenze tra i due bracci quando queste effettivamente esistono, vale a dire quando esse sono <reali> e non dovute solamente al caso. Per esempio accettando un errore beta pari al 20% la potenza statistica dello studio è pari all' 80
La tecnica di pooling utilizzata (=network metaanalysis) era molto diversa dalle metanalisi tradizionali ^[27]. Mentre una metanalisi "tradizionale" sottopone a pooling i risultati di efficacia di trial caratterizzati da confronti identici (es: un confronto metanalitico tra amlodipina e lisinopril prevede in questi casi il pooling di trial singolarmente architettati per questo confronto) una "network metaanalysis" permette di sintetizzare anche i risultati di trial allestiti per confronti diversi ma con almeno uno dei due bracci in comune (es: un confronto metanalitico tra amlodina e lisinopril può essere eseguito anche sottoponendo a pooling RCT architettati per confronti diversi ma con almeno un braccio uguale, come ad esempio un RCT che confronti amlodipina vs placebo e un RCT che confronti lisinopril vs placebo). Una network metaanalysis trae quindi informazioni sia da confronti diretti (within trial) che da confronti indiretti (between trias) allo scopo di confrontare indirettamente l’efficacia di trattamenti diversi ^[28]. E’ doveroso ricordare che secondo gli esperti della Cochrane Collaboration i confronti indiretti operati attraverso una ‘network metaanalysis’ non hanno comunque la attendibilità dei confronti diretti tradizionali ^[34].

Tabella 1 - conclusioni formulabili immaginando un effetto classe
Classi di farmaci a confronto	Trial	Conclusioni riassuntive basate solo sull' analisi degli outcome primari	Conclusioni riassuntive basate sulle conclusioni degli autori dei trial
diuretici vs betabloccanti	MRC * 1985 ^[1]	nessuna differenza tra Diuretici e Betabloccanti per tutti gli outcome primari	nessuna differenza tra Diuretici e Betabloccanti nel ridurre le complicanze dell’ ipertensione, comprese quelle coronariche
HAPPY 1987 ^[2]
diuretici vs ACEi	ALLHAT 2002 ^[3]	nessuna differenza tra Diuretici ed ACE inibitori per tutti gli outcome primari	i Diuretici comportano vantaggi rispetto agli ACEi nel ridurre l' incidenza di uno o più eventi CVD maggiori i Diureticicomportano svantaggi rispetto gli ACE inibitori nel ridurre l' incidenza di infarto miocardico e di eventi CVD non fatali soprattutto nell' anziano maschio
ANBP2 2003 ^[18]
diuretici vs calcioantagonisti	MIDAS 1996 ^[5]	nessuna differenza tra Diuretici e Calcioantagonisti per tutti gli outcome primari	nessuna differenza tra Diuretici e Calcioantagonisti nella progressione delle lesioni carotidee i Diuretici comportano vantaggi rispetto ai calcioantagnisti nella riduzione di eventi cardiovascolari nessuna differenza tra Diuretici e Calcioantagonisti nel ridurre l' incidenza degli eventi cardiovascolari
VHAS 1997 ^[6]
NICS-EH 1999 ^[17]
INSIGHT 2000 ^[7]
ALLHAT 2002 ^[3]
SHELL 2003 ^[24]
Diuretici vs Alfalitici	ALLHAT 2000 ^[4]	nessuna differenza tra Diuretici e Alfalitici per per tutti gli outcome primari	i Diuretici comportano vantaggi rispetto agli Alfalitici nel ridurre l' incidenza di eventi CVD, specialmente scompenso cardiaco
Betabloccanti vs Calcioantagonisti	ELSA 2002 ^[10]	I Betabloccanti comportano svantaggi rispetto ai Calciantagonisti nella progressione delle lesioni carotidee Nessuna differenza tra Betabloccanti e Calcioantagonisti nella prevenzione del danno renale	I Betabloccanti comportano svantaggi rispetto ai Calciantagonisti nella progressione delle lesioni carotidee Nessuna differenza tra Betabloccanti e Calcioantagonisti nella prevenzione del danno renale
AASK 2002 ^[19]
Betabloccanti vs Aceinibitori	UKPDS 1998 ^[15]	nessuna differenza tra Betabloccanti e Aceinibitori per tutti gli outcome primari	Nessuna differenza tra Betabloccanti e Aceinibitori nella prevenzione delle complicanze diabetiche I Betabloccanti comportano svantaggi rispetto agli ACEinibitori nella progressione del danno renale
AASK 2002 ^[19]
betabloccanti vs Inibitori AT II	LIFE 2002 ^[20]	I Betabloccanti comportano svantaggi rispetto agli Inibitori della ATII nella prevenzione di eventi CVD e della mortalità generale	I Betabloccanti comportano svantaggi rispetto agli Inibitori della ATII nella prevenzione di eventi CVD e della mortalità generale
Aceinibitori vs Calcioantagonisti	ABCD * 1998 ^[12]	nessuna differenza Aceinibitori e Calcioantagonisti per tutti gli outcome primari	nessuna differenza Aceinibitori e Calcioantagonisti nel modificare i parametri bioumorali Gli Aceinibitori presentano vantaggi rispetti ai Calcioantagonisti nei ridurre l' incidenza di eventi vascolari maggiori Gli Aceinibitori presentano vantaggi rispetti ai Calcioantagonisti nei ridurre l' incidenza di danno renale, specialmente nei pazienti con proteinuria nessuna differenza Aceinibitori e Calcioantagonisti nel ridurre l' incidenza di eventi cardiaci e della mortalità
FACET 1998 ^[13]
AASK 2001 ^[14]
AASK 2002 ^[19]
JMIC-B 2004 ^[25]
calcio antagonisti vs inibitori AT II	Lewis et al 2001 ^[21]	I Calcioantagonisti comportano svantaggi rispetto agli Inibitori della ATII nella riduzione della progressione di danno renale nei pazienti affetti da diabete II nessuna differenza tra Calcioantagonisti e Inibitori della ATII nella riduzione dell' incidenza di outcome cardiovascolari	I Calcioantagonisti comportano svantaggi rispetto agli Inibitori della ATII nella riduzione della progressione di danno renale nei pazienti affetti da diabete II nessuna differenza tra Calcioantagonisti e Inibitori della ATII nella riduzione dell' incidenza di outcome cardiovascolari
IDNT * 2003 ^[22]
(Diuretici o betabloccanti) vs Calcio antagonisti	NORDIL 2000 ^[8]	nessuna differenza tra Diuretici o Betabloccanti e Calcioantagonisti per tutti gli outcome primari	nessuna differenza Diuretici o Betabloccanti e Calcioantagonisti per tutti gli outcome primari
CONVINCE 2003 ^[9]
Vecchi farmaci vs Nuovi farmaci	CAPPP 1999 ^[16]	nessuna differenza tra Vecchi e Nuovi farmaci per tutti gli outcome primari	Nessuna differenza tra Vecchi e Nuovi farmaci nel ridurre morbilità e mortalità cardiovascolare I Vecchi Farmaci rispetto ai Nuovi farmaci comportano vantaggi in termini di riduzione della incidenza di Stroke I Vecchi Farmaci rispetto ai Nuovi farmaci comportano svantaggi in termini di riduzione della incidenza di Stroke I Vecchi Farmaci rispetto ai Nuovi farmaci comportano svantaggi in termini di riduzione della incidenza di eventi CVD e procedure CVD I Vecchi Farmaci rispetto ai Nuovi farmaci comportano svantaggi in termini di riduzione della incidenza di mortalità generale I Vecchi Farmaci rispetto ai Nuovi farmaci comportano svantaggi in termini di riduzione della incidenza di diabete
STOP-2 1999 ^[11]
ASCOT-BPLA 2005 ^[23]
* non sono state riportate le conclusioni dei confronti inseriti come outcome secondari in sperimentazioni in cui l' outcome primario non era il confronto tra farmaci antiipertensivi o in cui l' outcome primario era il confronto tra farmaci antiipertensivi e placebo

[No authors listed] MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Medical Research Council Working Party. Br Med J (Clin Res Ed). 1985 Jul 13;291(6488):97-104.
Wilhelmsen L, et al Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial J Hypertens. 1987 Oct;5(5):561-72.
ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) - JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97.
[No authors listed] Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). ALLHAT Collaborative Research Group JAMA. 2000 Apr 19;283(15):1967-75.
Borhani NO, et al Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial JAMA. 1996 Sep 11;276(10):785-91
Rosei EA, Dal Palu C, Leonetti G, Magnani B, Pessina A, Zanchetti A Clinical results of the Verapamil inHypertension and Atherosclerosis Study. VHAS Investigators J Hypertens. 1997 Nov;15(11):1337-44.
Brown MJ et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet. 2000 Jul 29;356(9227):366-72.
Lennart H et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet. 2000 Jul 29;356(9227):359-65
Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, Neaton JD, Grimm RH Jr, Hansson L, Lacourciere Y, Muller J, Sleight P, Weber MA, Williams G, Wittes J, Zanchetti A, Anders RJ; CONVINCE Research Group Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA. 2003 Apr 23-30;289(16):2073-82
Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal Palu C, Hansson L, Magnani B, Rahn KH, Reid JL, Rodicio J, Safar M, Eckes L, Rizzini P Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation. 2002 Nov 5;106(19):2422-7.
Hansson L, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study [STOP-2 ndt]. Lancet 1999 354:1751-56
Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. Colorado Prevention Center, Division of General Internal Medicine, University of Colorado Health Sciences Center, Denver 80262, USA. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998 Mar 5;338(10):645-52
Tatti P, Pahor M, Byington RP, Di Mauro P, Guarisco R, Strollo G, Strollo F. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM Diabetes Care. 1998 Apr;21(4):597-603
Agodoa LY et al. African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) Study Group Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2001 Jun 6;285(21):2719-28
[No authors listed]. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 UK Prospective. Diabetes Study Group. BMJ. 1998 Sep 12;317(7160):713-20
Hansson L, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet. 1999 Feb 20;353(9153):611-6
[No authors listed] Randomized double-blind comparison of a calcium antagonist and a diuretic in elderly hypertensives. National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives Study Group. (NICSH Ndt) . Hypertension. 1999 Nov;34(5):1129-33.
Wing LM, et al. Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotensin-converting--enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. (ANBP2 NdT). N Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92.
Wright JT Jr et al. African American Study of Kidney Disease and Hypertension Study Group Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial. JAMA. 2002 Nov 20;288(19):2421-31
Dahlof B, et al. LIFE Study Group Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002 Mar 23;359(9311):995-1003
Lewis EJ, et al Collaborative Study Group Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):851-60.
Berl T, et al. Ibesartan Diabetic Nephropathy Trial Collaborative Study Group Cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. (IDNT ndT) . Ann Intern Med. 2003 Apr 1;138(7):542-9.
Dahlof B, et al. ASCOT Investigators Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005 Sep 10;366(9489):895-906.
Malacco E, et al. Shell Investigators Treatment of isolated systolic hypertension: the study results. Blood Press. 2003;12(3):160-7.
Yui Y, et al. Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Diseases-B Study Group Comparison of nifedipine retard with angiotensin converting enzyme inhibitors in Japanese hypertensive patients with coronary artery disease: the Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Diseases-B (JMIC-B) randomized trial. Hypertens Res. 2004 Mar;27(3):181-91.
Blood Pressure Lowering Treatment trialist Collaboration Effects of different blood-pressure lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003 362:1527
Psaty BM et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents - A network meta-analysis. JAMA 2003 289:2560
Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatment comparison Stat Med 2002 21:2313
Freemantle N. Interpreting the results of secondary end points and subgroup analyses in clinical trials: should we lock the crazy aunt in the attic? BMJ 322 2001 322:989-91
Sackett DL. Why randomized controlled trials fail but needn't: 2. Failure to employ physiological statistics, or the only forlula a clinician-trialist is ever lickely to need (or understand) . JAMC 2001 165(9):1226-37
University of Washington RCDRC Guidelines for Clinic Trial Designs http://depts.washington.edu/rcdrc/app.html
Moyè LA. End-point interpretation in clinical trials: the case for discipline. Control Clin trials 1999 20:40-9
Fischer LD. Carvedilol and the Food and drug Administration (FDA) approval process: the FDA paradigm and reflections on hypothesis testing. Contr Clin Trials 1999 20:16-39
Cochrane Library. DARE abstract 20038394
Furberg CD , Byington RP. What do subgroup analyses reveal about differential response to beta-blocker therapy? The Beta-Blocker Heart Attack Trial experience. Circulation. 1983 Jun;67( 6 Pt 2):I98-101.

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