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Minimalismo in radioterapia e studio clinico randomizzato: obiettivi di prevenzione da effetti avversi.
(Serena Dominici, Hospital Universitario Dr. Peset Avda Gaspar Aguilar, Valencia, Spagna).

Premesse
Negli ultimi anni si è assistito alla nascita della medicina nucleare, che ha trovato maggiore impiego nel campo oncologico sia a scopo terapeutico che diagnostico. Il 50% dei pazienti effetti da un tumore è attualmente trattato con la radioterapia, valida tecnica che permette non solo di eliminare il tumore o di ridurne la massa tumorale, ma anche di alleviare i sintomi legati alla patologia. Alle origini la radioterapia ⁽¹⁾ era limitata all’uso dello Iodio-131 nel trattamento del cancro alla tiroide, e del Fosforo-32 nel trattamento della policitemia vera, oggi il numero crescente di patologie tumorali (es. linfomi non-Hodgkin o tumori neuroendocrini), ha spinto la medicina alla ricerca e allo sviluppo di terapie nuove e sempre più specifiche. Si ricorre alla radioterapia sia nel trattamento dei tumori solidi (cervello, mammella, laringe, pancreas, polmone, prostata, alla pelle, allo stomaco, all’utero), che nel trattamento del carcinoma ai tessuti molli e delle leucemie.
I radiofarmaci sono preparati "radioattivi” che impiegano radioisotopi dotati di energia ionizzante, sufficiente a rimuovere uno o più elettroni dell’atomo (formando gli ioni), sono così capaci di uccidere le cellule tumorali e di ridurre il tumore. Somministrati per via orale o intraperiotoneale, endovenosa o locale, si concentrano nelle sedi del tumore attraverso molecole più complesse (anticorpi monoclonali o peptidi) o per captazione diretta (radioiodio). Esistono differenti tipi di radiazioni, alcune capaci di agire in una ristretta area (circa un pollice) senza danneggiare i tessuti o gli organi vicini, altre capaci di penetrare in profondità il corpo il più possibile, altre ancora di agire in aree più vaste.

Il dosaggio
La dose di Radiofarmaco somministrata si misura in centigray (Tabella I). Ogni tessuto può tollerare una certa dose di radiazioni, ad es. il fegato può ricevere una dose di 3,000 cGy, mentre il rene tollera solo 1,800 cGy. La dose totale di radiazioni è solitamente somministrata in frazioni di dosi più piccole, suddivise in cicli periodici di terapia ⁽²⁾.

Le radiazioni possono venire da macchine esterne al corpo (external radiation), o da un impianto posto all’interno del corpo (internal radiation), o ricorrendo direttamente a materiali radioattivi che penetrano il corpo (systemic radiation therapy). La scelta della terapia e del dosaggio dipende dal tipo di tumore, dalla sua estensione, dalla posizione e quindi dalla distanza a cui deve arrivare il trattamento, dalla condizione di salute del paziente, dalla sua storia medica, e dalla presenza di altri trattamenti farmacologici concomitanti. (Tabella II) ⁽²⁾.

La Tabella III riporta alcuni esempi di radiofarmaci utilizzati nella pratica clinica ⁽²⁾. Un ciclo di terapia comprende in media 5 sedute la settimana per un periodo complessivo di 3 o 4 settimane.

Il minimalismo
La chirurgia tradizionale oggi è sostituita dalla chirurgia conservativa, che vuole essere meno invasiva e limitare il proprio intervento alla massa tumorale ⁽¹⁾. Il minimalismo presente anche in radioterapia, somministra i radiofarmaci a dosi concentrate, in un’area ben circoscritta e per un tempo ridotto. Una tecnica mirata che interviene solo sui tessuti sani adiacenti al tumore asportato, al fine di prevenire le recidive, sterilizzando gli eventuali focolai neoplastici. L’obiettivo è risparmiare l’organo ed i tessuti sani, riducendo l’incidenza della patologia. Gli studi sinora condotti sui pazienti così trattati hanno dimostrato l’efficacia (70% dei pazienti) della combinazione chirurgia – radioterapia, ricorrendo alla radioterapia postoperatoria sia nella chirurgia radicale che in quella conservativa, o nel trattamento delle recidive. Il trattamento della malattia metastatica, sia per le metastasi ossee che per le metastasi cerebrali, ha dato ottimi risultati ed oggi è la terapia di scelta soprattutto nel controllo dei sintomi. Non è solo una manovra economica che riduce le degenze e le spese chirurgiche, il minimalismo punta a ridurre i disaggi creati dalla chirurgia radicale nel paziente.

Reazioni avverse in Radioterapia
I successi della radioterapia in Oncologia sono ogni giorno più numerosi, la sopravvivenza del paziente è aumentata, insieme ad una qualità di vita migliore. Questi successi sono limitati dall’insorgere di eventi avversi inaspettati, reazioni immediate o tardive a volte sconosciute.
Le lesioni più comuni sono spesso circoscritte all’area del trattamento e comprendono il cuore, i polmoni, il fegato o i reni, ma soprattutto la cute. Le reazioni della pelle sono solo per il 70% eritemi o desquamazione secca della pelle, seguono arrossamenti, eruzioni cutanee, prurito, e gonfiore, sia delle mani che dei piedi, che della gola ^(3-5). In alcuni pazienti la pelle può assumere una colorazione più scura (iperpigmentazione), che va diminuendo nel tempo. Secondo la localizzazione del trattamento (es. stazioni linfonodali) può manifestarsi secchezza della bocca, gusto alterato, e più frequentemente dolori alla stomaco, diarrea, ulcere e mucositi del cavo orale, dell’esofago,della trachea e del canale intestinale. Queste reazioni sono a volte accompagnate da brividi, difficoltà respiratoria, svenimenti, tachicardia, febbre, sonnolenza e affaticabilità, mal di testa, nausea e vomito, perdita di capelli e ridotta capacità intellettiva. ^(5-8).
Com'é noto, la funzione specifica della radioterapia è danneggiare ed uccidere la cellula tumorale, ma allo stesso tempo è tossica anche nei confronti delle cellule sane, causando cambiamenti non indifferenti nel nostro organismo. Rompendo i legami elettronici intramolecolari, le radiazioni provocano danni irreparabili direttamente o indirettamente sul DNA (blocco della replicazione e della crescita della cellula, alterazione delle normali funzioni cellulari svolte da enzimi e proteine). Le mutazioni geniche possono non essere subito evidenti, ma manifestarsi nei mesi o negli anni successivi. Il sistema di riparazione cellulare non sempre è efficace, fattori biologici e genetici, o le stesse radiazioni (lunga durata della terapia, dose elevata ed estesa area coinvolta) influiscono sulla sua funzionalità.
Il trattamento radiante può essere causa di immunodepressione, per distruzione indesiderata delle cellule del sistema immunitario, o al tempo stesso può indurre lo svilupparsi di un tumore.

Stima del rischio di reazioni avverse
È difficile stimare l’entità del rischio legato ad una bassa esposizione, per quanto l’EPA (Environmental Protection Agengy) ⁽⁶⁾, estrapolando i dati noti dall’esposizione ad alti livelli, abbia messo appunto un metodo chiamato 'linear no-threshold model”, utile a tale scopo. Il modello citato valuta il rischio attraverso un rapporto di proporzionalità diretta con l’esposizione, partendo da un livello base detto “livello zero”, in cui non vi è esposizione alle radiazioni ed il rischio è considerato nullo. Per valutare l‘incidenza di una qualsiasi reazione avversa legata al tipo di radiazione, si deve tener conto delle innumerevoli variabili che entrano in gioco (Tabella IV), di cui una è la dose.

A tal proposito si cita un articolo a firma di Jung H. e coll. dell’Istituto di Biopsia e Radiologia dell’Università di Amburgo in Germania ⁽⁹⁾, che riportava i risultati di uno studio condotto su 63 pazienti affetti da cancro colon-retto, trattati chirurgicamente e sottoposti a terapia radiante pre e post chirurgica (rispettivamente 5 Gy ogni 2 o 3 giorni, e 15 x 2 Gy in un range di 20-40 Gy). Questi pazienti furono monitorati in seguito al trattamento per diversi anni, allo scopo di quantificare gli effetti collaterali seguiti alla radioterapia. I risultati ottenuti mostrarono una percentuale annua compresa tra il 10 ed 14% di pazienti che svilupparono nel tempo tumori in diversi organi, come pelle, vescica, ossa, tessuti molli e tessuti linfatici. Quantificare le reazioni avverse post-radioterapia è chiaramente difficile ma non impossibile e permette di stimare l’incidenza di una reazione in un dato contesto clinico. La tabella V riporta le strategie preventive sinora applicate, non sufficienti a bloccare l’insorgenza di effetti secondari alla radioterapia.

Prospettive
Le strutture predisposte al trattamento con radiofarmaci sono poche, e richiedono appositi reparti radio protetti, a cui sarebbe opportuno affiancare un centro di Farmacovigilanza che si occupi di monitorare il paziente sottoposto a radioterapia, allo scopo di individuare e studiare qualunque reazione dell’organismo alla terapia stessa. Se la radioterapia sta divenendo la terapia d’elezione in campo oncologico, è necessario lavorare per renderla più sicura, per ridurre il rapporto rischio / beneficio nel paziente. Se si vuole valutare l’incidenza di un effetto avverso ed individuare i fattori intrinseci ed estrinseci coinvolti nello sviluppo di una qualunque reazione al trattamento con radiofarmaci, è necessario partire dalla pratica clinica, in cui è presente un parametro chiave: il fattore umano sia nel medico che sceglie ed effettua il trattamento, sia nel paziente che riceve il trattamento. È auspicabile condurre studi e sperimentazioni non solo in campo universitario ma anche ospedaliero, monitorando il paziente nei mesi e negli anni successivi al trattamento, identificando così le variabili che regolano la cinetica con cui di manifesta un effetto avverso.
A tale scopo, si potrebbero compiere studi ^(10-12) mirati ad identificare l’influenza della dose sulla frequenza con cui si manifesta una reazione avversa, selezionando gruppi di pazienti affetti dalla stessa patologia tumorale e trattati con terapia radiante a diverso dosaggio; si potrebbe eseguire uno studio a più ampio raggio che, seguendo la storia clinica del paziente e della famiglia, permetta una stima diretta del fattore genetico sull’incidenza di una determinata reazione avversa. Studi similari potrebbero svolgere un’indagine più approfondita sulle interazioni con gli alimenti (es. lo iodio presente nei frutti di mare o nelle rape), o con altri farmaci: gli OTC (over the counter, o medicinali da banco), e farmaci chemioterapici in terapie oncologiche combinate. In questo momento le simulazioni, i pre-test e gli studi in vitro forniscono dati orientativi non precisi. È forte il bisogno di introdurre linee guida che tengano conto della storia naturale di ciascuna patologia tumorale, rapportata all’individuo - paziente, quindi alla dose e alla modalità di somministrazione e alla durata della terapia stessa. Un valido aiuto viene dalla letteratura e dalla diretta sperimentazione, che unisce la pratica clinica alla ricerca scientifica. I risultati di tale sperimentazione sono subordinati ad una stretta collaborazione tra medici (es. oncologi, radiologi, ecc.), farmacisti e fisici nucleari, cui è affidato il compito di pianificare la terapia, definire il dosaggio e la durata del trattamento, scegliere il tipo di radiazione e mettere a punto le apparecchiature e le tecniche appropriate. L’80% della ricerca in questo campo è svolta dalla NIH, (National Institutes of Health) ⁽⁴⁾, che conduce diversi studi sui radiofarmaci, sia in ambito ospedaliero che universitario, affidandosi ad un gruppo d'esperti che ne valutano i benefici, sulla base dei rischi che corre chi riceve, prepara ed effettua il trattamento.
La guarigione del paziente non sempre è realizzabile; nel qual caso l’obiettivo diventa allungare la sopravvivenza del paziente, anche di pochi mesi e migliorarne la qualità della vita, alleviando i sintomi causati della patologia stessa.

Link:

1. www.aimac.it/notizie
2. www.cancer.gov/publications
3. www.radiologyinfo.org
4. www.nih.gov/health/chip/od/radiation/
5. www.cancer.gov/cancerinfo/
6. www.epa.gov/radiation/understand/risk.htm

Bibliografia

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