Esposizione a SSRI ed esiti fetali e neonatali sullo sviluppo neurologico a lungo termine

Esposizione a SSRI ed esiti fetali e neonatali sullo sviluppo neurologico a lungo termine
(Anna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Gli SSRI sono frequentemente prescritti in gravidanza e durante il periodo post partum, per il trattamento della depressione e di altri disturbi, malgrado l’opportunità del loro impiego in tali periodi sia tuttora controverso.
Come è noto dalla letteratura ⁽¹⁾, la depressione materna, di per se, è associata ad una serie di effetti avversi sul neonato, quali:

Le donne depresse presentano, in risposta allo stress, elevati livelli di norefedrina e cortisolo, così come i loro bambini durante il periodo perinatale, la qual cosa fa ipotizzare un effetto in utero ⁽³⁾ di tale disagio materno.
Infine, le donne depresse durante la gravidanza hanno più facilmente complicazioni ostetriche ^(4-8), tipo:

Alla luce di tali rischi, data la gravità e la frequenza della depressione post partum, generalmente è consigliata per le donne in gravidanza e dopo il parto una terapia con SSRI, che grazie alla loro selettività rispetto agli antidepressivi triciclici mostrano maggiore tollerabilità e minore potenzialità di effetti avversi.
Gli SSRI, infatti, inibiscono selettivamente il recettore 5-HT della serotonina nelle terminazioni nervose presinaptiche, determinando un aumento della concentrazione della serotonina a livello sinaptico, senza interferire con gli altri neurorecettori, tipo quelli istaminici, acetilcolinici e adrenergici.
Il passaggio placentale degli antidepressivi è ampiamente dimostrato. Due studi ^(9,10) hanno valutato la farmacocinetica dei due SSRI più comunemente utilizzati (fluoxetina e citalopram) durante la gravidanza e l’allattamento, fornendo i seguenti dati:
durante la gravidanza i livelli minimi di fluoxetina e del suo metabolita attivo (norfluoxetina) risultano diminuiti di più del 50% rispetto a quelli dello stato pregravidico; tale decremento è probabilmente secondario alle normali variazioni fisiologiche della gravidanza, come l’aumento del volume, della circolazione epatica e la riduzione delle proteine plasmatiche.
dopo il parto: nei primissimi giorni, i livelli plasmatici di fluoxetina e di norfluoxetina sono risultati rispettivamente del 65 e 72% di quelli materni; a 2 settimane non sono presenti livelli misurabili di fluoxetina, ma la norfluoxetina continua ad essere misurabile malgrado il livello sia sensibilmente più basso rispetto alla nascita; a 2 mesi i livelli di fluoxetina non sono misurabili in nessun bambino, mentre quelli di norfluoxetina sono ancora misurabili, ma molto più bassi rispetto a quelli alla nascita ed a 2 settimane di vita. La concentrazione maggiore di fluoxetina e norfluoxetina è misurata rispettivamente al 5 ed al 14 giorno. Tutti i bambini esposti considerati dallo studio sono stati allattatati al seno e le madri hanno continuato ad assumere la fluoxetina dopo il parto. Non sono stati riportati esiti avversi, tranne un basso indice di Apgar a 15 minuti, tra i bambini esposti a fluoxetina. Non sono stati riportati eventi avversi nel periodo neonatale e sia il peso, sia lo sviluppo sono risultati ad 1 anno normali.
La farmacocinetica del citalopram e dei suoi metaboliti durante la gravidanza e l’allattamento è simili a quella della fluoxetina e della norfluoxetina sia nelle madri, sia nei bambini.
La concentrazione serica del citalopram nel bambino alla nascita è pari al 64% di quella materna e arriva quasi ad azzerarsi al 2° mese di vita.
Le complicazioni neonatali associate all’esposizione a SSRI assunti dalla madre, ampiamente riportate.
(vedi: http://www.farmacovigilanza.org/goto.asp?page=servizi/csm-mca/0410-01;
http://www.farmacovigilanza.org/goto.asp?page=servizi/csm-mca/0402-24)
Inoltre per i bambini esposti durante il III° trimestre agli SSRI, è riferita una sindrome da scarso adattamento alla vita extrauterina, “poor neonatal adaptation” (PNA), che è caratterizzata da un insieme di sintomi, quali:

Generalmente tali sintomi nel neonato sono ritenuti il risultato di un’interruzione drastica dell’esposizione a SSRI (sindrome da astinenza) o di un’iperstimolazione del sistema serotoninergico conseguenziale all’esposizione prenatale a tali farmaci ⁽¹¹⁾.
La sindrome da interruzione di SSRI negli adulti è ben conosciuta e descritta ⁽¹²⁾ ed i sintomi sono simili a quelli da iperstimolazione serotoninergica ⁽¹³⁾.
Malgrado il passaggio placentare in utero degli SSRI, la concentrazione plasmatica nel bambino alla nascita non sembra correlata ai segni neonatali ⁽¹⁴⁾.

Dalla letteratura:
sviluppo neurologico neonatale ed a lungo termine
La serotonina è riscontrabile già dalle prime fasi dello sviluppo fetale ed ha un importante ruolo, quale neurotrasmettitore nella morfogenesi del cervello. Tale ruolo non è ancora perfettamente conosciuto, ma sembra che la serotonina contribuisca all’autoregolazione dello sviluppo dei neuroni serotoninergici ed allo sviluppo di diversi neuroni produttori di altri neurotrasmettitori ⁽¹⁵⁾.
E’ stato dimostrato, nel valutare la tossicità neurochimica della fluoxetina, durante lo sviluppo fetale dei ratti, che l’esposizione a tale farmaco determina un’alterazione della quantità di serotonina presente nel cervello, in una specifica zona e durante una specifica fase dello sviluppo, della densità del recettore 5-HT2A/2C, della secrezione dell’ormone mediata dal recettore 5-HT2A/2C ed inoltre un’alterazione spazialmente specifica della densità dei trasportatori della serotonina.
Dal momento che il sistema limbico sembra essere particolarmente vulnerabile agli effetti dell’esposizione in utero a fluoxetina ⁽¹⁶⁾, può essere ipotizzato che la serotonina abbia, nell’uomo, un importante ruolo nella programmazione delle risposte agli stimoli sensori ⁽¹⁷⁾ e che i suoi trasportatori siano parte integrante nei processi di sviluppo neurologico e nel modellamento del comportamento.
Queste considerazioni portano ad ipotizzare, per l’esposizione prenatale e perinatale ad SSRI, preoccupanti effetti avversi sullo sviluppo fetale del cervello e conseguenti anomalie nel normale sviluppo neurologico nei bambini o a lungo termine, per quanto difficilmente evidenti.
Pochi studi hanno tentato di valutare il difficilmente valutabile effetto sullo sviluppo neurologico neonatale dell’esposizione in utero ad SSRI. Obelander e coll. ⁽¹⁸⁾, riferiscono che i bambini esposti nel periodo prenatale a SSRI hanno una ridotta risposta al dolore acuto per stimolo al tallone, in confronto ai bambini non esposti. La risposta ridotta potrebbe essere dovuta ad un incremento degli agonisti della serotonina (5-HT) e del GABA nel cervello fetale come conseguenza dell’uso materno di SSRI.
E’ noto che GABA e 5-HT sono attive nella prima fase dello sviluppo neurologico fetale ed intervengono nella modulazione del dolore ^(15,18). Un report recentemente pubblicato ⁽¹⁹⁾, descrive il caso di un bambino, esposto a paroxetina in utero, con ridotta risposta allo stimolo doloroso e con sospetta encefalopatia, rilevata con EEG, alla nascita. Dopo due settimane di vita, senza alcun intervento, il bambino ha presentato normale stimolo al dolore e normale EEG.
Un recente studio prospettico controllato ⁽²⁰⁾ ha trovato un incremento di 4 volte dei segni serotoninergici, inclusi tremori, irrequietezza e rigidità alla nascita, tra i bambini esposti in utero a SSRI rispetto ai controlli (bambini non esposti a nessun farmaco in utero). Dopo 2 settimane e 2 mesi di età, tali segni risultano simili tra i due gruppi. Questo studio ha comunque il limite di utilizzare gli stessi parametri adatti a valutare negli adulti una iperstimolazione serotoninergica.
Zeskind e Stephens ⁽²¹⁾ in un report hanno comparato il comportamento neurologico di bambini con esposizione prenatale a SSRI con quello di bambini di madri non depresse o non esposte ad antidepressivi. Per stabilire lo stato comportamentale, caratteristiche della fase REM, sussulti e tremori, attività motoria e variabilità del battito cardiaco nell’arco di 1 ora alla 14° ed alla 39° ora di vita, è stata usata un’appropriata scala di valutazione (Neonatal Behavioral Assessment Scale).
In un altro lavoro Zeskind e coll ⁽²²⁾ riferiscono che i bambini esposti in utero a SSRI continuano ad avere un’alta frequenza fondamentale a 2 mesi di vita, come indicatore degli esiti avversi dell’esposizione prenatale a farmaci sullo sviluppo neurocomportamentale, rispetto ai bambini in salute non esposti.
Gli esiti a lungo termine sullo sviluppo neurologico dei bambini esposti a SSRI, durante la gravidanza, sono stati indagati in pochi studi ed i risultati di questi non sono del tutto concordanti.
Recentemente, Nulman e coll ^(23,24), hanno valutato in un trial prospettico di coorte, il quoziente intellettivo (IQ), lo sviluppo del linguaggio e della personalità tra bambini esposti a TCA o SSRI solo durante il I° trimestre e durante la gravidanza, in confronto i bambini nati da madri non depresse e non esposti in utero a nessun farmaco notoriamente teratogeno. I bambini sono stati osservati tra i 16 e gli 86 mesi di vita. Non sono state rilevate differenze per quanto riguarda il IQ, la verbalizzazione o il temperamento tra i bambini esposti a SSRI solo durante il I° trimestre o durante la gravidanza. Di contro, Casper e coll. ⁽²⁵⁾, confrontando lo sviluppo psico-motorio utilizzando la Scala Bayley in bambini tra i 6 ed i 40 mesi di età, esposti in utero a SSRI, ed in bambini non esposti e nati da madri non depresse, hanno trovato che i bambini esposti presentano un più basso indice di Apgar ed un più basso indice di sviluppo psicomotorio sulla scala Bayley. Il gruppo dei bambini esposti presenta inoltre un più basso indice sulla scala comportamentale di Bayley, che valuta la qualità dei movimenti. Tali risultati suggeriscono che gli SSRI potrebbero avere subdoli effetti sullo sviluppo motorio e sul controllo dei movimenti.
Allattamento
Riguardo gli effetti a lungo termine sul neonato dell’esposizione cronica ad alte dosi di antidepressivi durante l’allattamento al seno, sono disponibili limitate informazioni. Effetti avversi da esposizione a SSRI durante l’allattamento e relativi livelli ematici di farmaco nei bambini, sono riferiti soprattutto da case report. I segni più comunemente riportati sono irritabilità, sonno inquieto e scarsa attitudine alla alimentazione ed alla suzione.
Heikkinen e coll ^(10,26) non hanno trovato evidenze di eventi avversi nel periodo neonatale o differenze di peso corporeo o nello sviluppo neurologico ad 1 anno tra i bambini esposti a fluoxetina e citalopram prima della nascita o durante l’allattamento in confronto a bambini non esposti. Uno studio ⁽²⁷⁾ riferisce una lieve riduzione della crescita a 6 mesi di età tra bambini esposti a fluoxetina, durante l’allattamento.
I metodi di valutazione impiegati nei report, monitoraggio materno e livello del farmaco nel latte materno, non sono ottimali. Il più opportuno monitoraggio dei livelli ematici di farmaco nei bambini è invasivo e comunque rimane poco chiara la rilevanza clinica di eventuali bassi livelli di farmaco.
Tra gli SSRI paroxetina e sertralina ⁽²⁸⁾ sembrano essere quelli preferibili durante l’allattamento.

Field T. Infants of depressed mothers. Infant Behav Dev. 1995;18:1-13.
Marcus SM et al. Depressive symptoms among pregnant women screened in obstetrics settings. J Womens Health . 2003;12:373-80.
Lundy B et al. Prenatal depression effects on neonates. Infant Behav Dev. 1999 ;22 :119-29.
Preti A et al. Obstetric complications in patients with depression-a population-based case-control study. J Affect Disord. 2000;61:101-6.
Dayan J et al. Role of anxiety and depression in the onset of spontaneous preterm labor. Am J Epidemiol. 2002;155:293-301.
Orr ST, James SA, Blackmore-Prince C. Maternal prenatal depressive symptoms and spontaneous preterm births among African-American women in Baltimore, Maryland. Am J Epidemiol. 2002;15:797-802.
Hoffman S, Hatch M. Depressive symptomatology during pregnancy: evidence for an association with decreased fetal growth in pregnancies of lower social class women. Health Psychol. 2000;19:535-43.
Kurki T et al. Depression and anxiety in early pregnancy and risk for preeclampsia. Obstet Gynecol. 2000;95:487-90.
Heikkinen T, Ekblad U, Laine K. Transplacental transfer of citalopram, fluoxetine and their primary demethylated metabolites in isolated perfused human placenta. BJOG. 2002;109:1003-8.
Hendrick V et al. Placental passage of antidepressant medications. Am J Psychiatry. 2003;160:993-6.
Isbister GK et al. Neonatal paroxetine withdrawal syndrome or actually serotonin syndrome? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2001;85:147-8.
Haddad PM. Antidepressant discontinuation syndromes. Drug Saf. 2001;24:183-97.
Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry. 1991;148:705-13.
Oberlander tf et al. Pharmacologic factors associated with transient neonatal symptoms following prenatal psychotropic medication exposure. J Clin Psychiatry. 2004;65:230-7.
Whitaker-Azmitia Pm et al. Serotonin as a developmental signal. Behav Brain Res. 1996;73:19-29.
Cabrera-Vera TM, Battaglia G. Prenatal exposure to fluoxetine (Prozac) produces site-specific and age-dependent alterations in brain serotonin transporters in rat progeny: evidence from autoradiographic studies. J Pharmacol Exp Ther. 1998;1474-81.
Hansson SR, Mezey E, Hoffman BJ. Prenatal exposure to fluoxetine (Prozac) produces site-specific and age-dependent alterations in brain serotonin transporters in rat progeny: evidence from autoradiographic studies. J Pharmacol Exp Ther. 1998;286:1474-81.
Oberlander TF et al. Prolonged prenatal psychotropic medication exposure alters neonatal acute pain response. Pediatr Res. 2002;51:443-53.
Morag I et al. Paroxetine use throughout pregnancy: does it pose any risk to the neonate? J Toxicol Clin Toxicol. 2004;42:97-100.
Laine K et al. Effects of exposure to selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy on serotonergic symptoms in newborns and cord blood monoamine and prolactin concentrations. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:720-6.
Zeskind PS, Stephens LE. Maternal selective serotonin reuptake inhibitor use during pregnancy and newborn neurobehavior. Pediatrics. 2004;113:368-75
Zeskind PS et al. Continuing effects of prenatal SSRI exposure detected by spectral analysis of infant cry sounds at two minths of age. Pediatr Res. 2005;57:1624.
Nulman I et al. Child development following exposure to tricyclic antidepressants or fluoxetine throughout fetal life: a prospective, controlled study. Am J Psychiatry. 2002;159:1889-95.
Nulman I et al. Neurodevelopment of children exposed in uterus to antidepressant drugs. N Engl J Med. 1997 Jan 23;336:258-62.
Casper RC et al. Follow-up of children of depressed mothers exposed or not exposed to antidepressant drugs during pregnancy. J Pediatr. 2003;142:402-8.
Heikkinen T et al. Pharmacokinetics of fluoxetine and norfluoxetine in pregnancy and lactation. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:330-7.
Chambers CD et al. Weight gain in infants breastfed by mothers who take fluoxetine. Pediatrics. 1999;104:61.
Weissman AM et al. Pooled analysis of antidepressant levels in lactating mothers, breast milk, and nursing infants. Am J Psychiatry. 2004;161:1066-78.

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