Antidepressivi ed infarto del miocardio: quale associazione?

Antidepressivi ed infarto del miocardio: quale associazione?
(Marianna Alacqua e Gianluca Trifirò, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia,Università di Messina)

La depressione maggiore rappresenta la quarta causa mondiale di disabilità, intesa come incapacità ad attendere alle normali attività di vita quotidiane. Esistono numerose evidenze scientifiche che mostrano come tale patologia psichiatrica sia un fattore di rischio cardiovascolare indipendente ⁽¹⁾. Ciò potrebbe essere correlato al differente stile di vita tenuto dai pazienti depressi, caratterizzati da maggiore consuetudine al fumo, minore attività fisica ed alterazioni del comportamento alimentare⁽¹⁾.
Dall’altro lato, anche l’utilizzo di farmaci antidepressivi potrebbe giocare un ruolo fondamentale nel modificare il rischio cardiovascolare nei pazienti depressi. Ciò sarebbe correlato da un parte all’effetto proaritmogeno degli antidepressivi triciclici⁽²⁾, e dall’altra all’azione antiaggregante attribuita agli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) ⁽³⁾.
Sulla base di tali premesse, abbiamo condotto una revisione della letteratura al fine di identificare studi osservazionali che abbiano valutato l’associazione tra l’uso di antidepressivi triciclici/SSRI ed il rischio di infarto acuto del miocardio (IMA). Vengono riportati di seguito alcuni articoli recentemente pubblicati su tale tematica.

Rischio di infarto del miocardio nei pazienti trattati con farmaci antidepressivi
(Cohen HW et al. Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antidepressant medications: association with use of tricyclic agents. Am J Med. 2000;108: 2-8)
Lo scopo di questo studio era quello di valutare l’associazione tra utilizzo dei differenti antidepressivi ed insorgenza di primo evento di infarto del miocardio. A tal fine, è stato condotto uno studio di coorte che includeva 2.247 soggetti che aderivano ad un piano assicurativo sanitario americano (National Benefit Fund), e che avevano ricevuto almeno una prescrizione di antidepressivi durante il periodo di studio (1991-1992). Tali pazienti venivano distinti in tre gruppi in accordo alla classe di farmaco assunto: triciclici, SSRI ed altri antidepressivi (atipici ed inibitori delle monoamino-ossidasi). L’outcome primario dello studio era rappresentato dall’ospedalizzazione o morte dovuta ad infarto del miocardio.
I risultati sono stati i seguenti:

I pazienti che utilizzavano qualunque tipo di antidepressivo avevano un rischio relativo (RR) di infarto del miocardio di 2,2 (Intervallo di Confidenza 95%: 1,3-3,7) rispetto ai non-utilizzatori, dopo avere aggiustato l’analisi per età e sesso.
Dopo avere eseguito un’analisi multivariata che prendeva in considerazione età, sesso, presenza di cardiopatia, diabete, ipertensione, iperlipidemia, disturbi d’ansia e tumore, il RR di infarto del miocardio era significativamente aumentato nei soggetti trattati con antidepressivi triciclici (2,2; 1,2-3,8), ma non negli utilizzatori di SSRI (0,8; 0,2-3,5), rispetto ai non-users.

In definitiva, i risultati di questo studio suggerirebbero un aumento del rischio di infarto del miocardio negli utilizzatori di antidepressivi triciclici, ma non negli utilizzatori di SSRI, in confronto a chi non ha mai utilizzato antidepressivi.
(Sponsor: non riferito)

Farmaci antidepressivi come fattori di rischio di cardiopatia ischemica: uno studio caso-controllo in medicina generale
(Hippisley-Cox J et al. Antidepressants as risk factor for ischemic heart disease: case-control study in primary care. BMJ 2001;323: 666-9)
Questo è uno studio caso-controllo inglese per il quale sono stati reclutati 9 medici di medicina generale (MMG) che aderivano al Trent Focus Collaborative Research Network. Dagli assistiti registrati nelle liste di tali medici, è stata estratta una coorte di 933 pazienti (casi) con diagnosi di cardiopatia ischemica o che avevano ricevuto prescrizioni ripetute di nitrati dal 1995 al 1999. Per ognuno di questi casi sono stati selezionati da 4 a 6 controlli, matchati al caso per sesso, età e MMG. L’outcome primario era rappresentato da infarto del miocardio acuto (IMA) e la principale variabile d’interesse era l’uso di antidepressivi precedente alla diagnosi di IMA. Un’analisi multivariata è stata eseguita per definire il rischio di IMA associato all’utilizzo di antidepressivi.
I risultati sono stati i seguenti:

I pazienti che avevano ricevuto prescrizioni di SSRI avevano un Odds Ratio (OR) aumentato, anche se non significativo (1,29, 0,89-1,87) rispetto ai non utilizzatori, dopo avere aggiustato l’analisi per diversi fattori di confondimento (diabete, ipertensione, BMI, fumo) ed uso di triciclici.
I pazienti che avevano ricevuto triciclici avevano un OR significativamente aumentato di 1,56 (1,18-2,05), quando aggiustato per i suddetti fattori di confondimento ed utilizzo di SSRI, rispetto ai non utilizzatori. All’interno della classe degli antidepressivi triciclici, tale aumento di rischio era particolarmente evidente per dosulepin (1,67; 1,17-2,36), piuttosto che per amitriptilina e lofepramina, che erano i 3 principi attivi, appartenenti alla classe dei triciclici, maggiormente prescritti nella popolazione dello studio. Il dosulepin mostrava anche un trend positivo nell’aumento di rischio di IMA all’aumentare del numero di prescrizioni del farmaco e del dosaggio.

Dai risultati dello studio emerge una chiara associazione tra uso di antidepressivi triciclici, in particolare dosulepin, ed insorgenza di IMA, con una forte evidenza di effetto dose-risposta. Dall’altro lato, in questa analisi non vi è alcuna evidenza di incremento di rischio di IMA associato all’utilizzo di SSRI, rispetto ai non-utilizzatori di antidepressivi.
(Sponsor: questo studio è stato supportato dal”Culyer research and development funds” )

Farmaci antidepressivi e rischio di prima ospedalizzazione per infarto del miocardio: uno studio caso-controllo nella popolazione generale
(Monster BM et al. Antidepressants and risk of first-time hospitalization for myocardial infarction: a population-based case-control study. Am J Med 2004;1117: 732-737)
Questo è uno studio caso-controllo condotto all’interno di una coorte di 8.887 soggetti che erano stati ospedalizzati per un primo evento di IMA durante un periodo che va dal 1994 al 2002. Per questi casi sono stati selezionati 10 controlli matchati al caso per età, sesso e residenza. Attraverso un database di prescrizioni sono state identificate tutte le prescrizioni di antidepressivi ricevute da casi e controlli prima della data di ospedalizzazione dei casi (index date). Un’analisi multivariata è stata eseguita per definire il rischio di IMA associato all’utilizzo di antidepressivi distinti in tre classi: SSRI, inibitori non selettivi della ricaptazione della serotonina (SRI) ed altri. L’analisi è stata successivamente stratificata in base alla presenza di pregresso scompenso cardiaco, coronaropatia, arteriopatia periferica o cerebrovascolare.
I risultati sono stati i seguenti:

In persone senza storia di patologia cardiovascolare non è stata trovata una chiara associazione tra IMA ed uso di antidepressivi: OR di 1,01 (IC 95%: 0,77-1,34) per SSRI, 1,16 (0,81-1,66) per SRI, ed 1,22 (0,86-1,72) per gli altri antidepressivi.
In persone con storia di patologia cardiovascolare è stata riscontrata una diminuzione, seppur non significativa, del rischio di ospedalizzazione per infarto del miocardio negli utilizzatori di SSRI (0,82; 0,65-1,03) ed altri antidepressivi (0,75 0,50-1,13), ma non per gli utilizzatori di SRI non selettivi.

Dai risultati dello studio sembrerebbe che l’uso di alcune classi di antidepressivi potrebbe parzialmente proteggere i pazienti depressi e con storia di patologia cardiovascolare da una prima ospedalizzazione per IMA. Tuttavia, in tale lavoro non è stato possibile valutare se esistano significative differenze nel rischio di IMA tra le diverse classi di antidepressivi.
(Sponsor: non riferito)

Uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e rischio di sviluppare un primo evento di infarto acuto del miocardio
(Meier CR et al. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of developing first-time acute myocardial infarction. Br J Clin Pharmacol 2001; 52:179-184)

Per questo studio caso-controllo, sono stati selezionati dal General Practice Research Database (GPRD), il database dei MMG inglese, 3.319 casi con una prima diagnosi di IMA tra il 1992 e il 1997 e 13.139 controlli, matchati ai casi per età, sesso, medico curante ed anno di calendario. Per ciascun caso e controllo è stato stimato il tempo di esposizione agli antidepressivi distinti in tre classi: SSRI, SRI (inibitori della ricaptazione della serotonina non selettivi) ed altri. E’ stata eseguita una regressione logistica per valutare il rischio di sviluppare per la prima volta un IMA negli utilizzatori delle diverse classi di antidepressivi, corretto per una serie di fattori di confondimento.
I risultati sono stati in sintesi i seguenti:

L’Odds Ratio aggiustato per gli utilizzatori di SSRI, SRI non selettivi ed altri antidepressivi è stato rispettivamente di 0,9 (IC 95%: 0,5-1,8), 0,9 (0,2-1,9) ed 1,1 (0,9-1,5) rispetto ai non utilizzatori.
Un’analisi ristretta ai pazienti in corso di trattamento con SSRI (current users) al momento dell’insorgenza di IMA, non ha mostrato alcun effetto dose e durata-dipendente sul rischio di infarto del miocardio.

Gli autori concludono che non esisterebbe un aumentato rischio di sviluppare IMA negli utilizzatori di ciascun gruppo di antidepressivi rispetto a chi non ha mai usato antidepressivi. Inoltre, non è stata riportata alcuna differenza nel rischio di IMA tra pazienti in trattamento con SSRI ed SRI.
(Sponsor: questo studio è stato supportato dal”Swiss National Science Foundation” )

Uso di antidepressivi con diversa affinità per il trasportatore della serotonina e rischio di infarto del miocardio
(Sauer WR et al. Effect of antidepressants and their relative affinity for the serotonin transporter on the risk of myocardial infarction. Circulation 2003;108: 32-36)
Questo studio caso-controllo è stato condotto in una popolazione di 1.080 pazienti (casi) di età tra compresa tra 40 e 75 anni con un primo episodio di ospedalizzazione per infarto del miocardio tra il 1998 e il 2001. Sono stati esclusi i pazienti con storia pregressa di IMA, privi di telefono nella loro abitazione o impossibilitati a comunicare al telefono, e coloro che erano in trattamento multiplo con antidepressivi al momento dell’arruolamento.
I 4.256 controlli sono stati selezionati attraverso la digitazione casuale di numeri telefonici di individui provenienti dalla stessa area geografica e sono stati matchati ai casi sulla base della presenza degli stessi criteri di inclusione ed esclusione. Nei casi e nei controlli è stata valutata l’esposizione agli antidepressivi, distinti in tre gruppi: SSRI, triciclici ed atipici.
Un’analisi multivariata è stata eseguita per valutare il rischio di ricovero ospedaliero indotto da primo evento di IMA indipendentemente associato all’utilizzo dei diversi gruppi di antidepressivi.
I risultati sono stati i seguenti:

L’uso di SSRI era associato ad una riduzione significativa di rischio di ospedalizzazione per IMA rispetto all’uso di altri antidepressivi (OR: 0,51; IC 95%: 0,29-0,90).
In particolare, tale riduzione di rischio nei pazienti in trattamento con SSRI sembrerebbe direttamente correlata al livello di affinità di tali farmaci per il trasportatore della serotonina. L’uso di SSRI ad alta affinità, infatti, era ancora più chiaramente associato ad una significativa diminuzione nel rischio di IMA rispetto all’uso di altri antidepressivi (0,38, 0,21-0,70).

Questo studio dimostrerebbe una significativa riduzione di rischio di IMA associato all’uso corrente di SSRI ad alta affinità per il trasportatore della serotonina rispetto sia al non-uso che all’uso di altri antidepressivi.
(Sponsor: questo studio è stato supportato dal”National Institutes of Health ed in parte dalla “ Searle Pharmaceuticals”)

Conclusioni
Antidepressivi Triciclici
Dall’analisi dei risultati degli studi di cui abbiamo fatto brevemente menzione, appare piuttosto evidente come gli antidepressivi triciclici siano associati ad un aumentato rischio di IMA rispetto ai non-utilizzatori di antidepressivi. Tale incremento di rischio potrebbe essere dose-correlato (vedi Hippisley-Cox).
Va sottolineato che i pazienti in trattamento con antidepressivi triciclici potrebbero avere un più alto rischio basale cardiovascolare rispetto ai non utilizzatori di antidepressivi, in virtù dell’effetto cardiotossico associato alla depressione stessa, fattore non sempre correggibile negli studi osservazionali.
Dall’altra parte, tuttavia, gli antidepressivi triciclici appartengono alla classe IA dei farmaci anti-aritmici di cui è nota l’associazione con un aumentato rischio di morte cardiaca improvvisa ⁽⁴⁾. Inoltre, è stato riportato che i triciclici possano aumentare la frequenza cardiaca che potrebbe contribuire all’insorgenza di IMA.
SSRI
Contrastanti sono invece le evidenze sul rischio di infarto del miocardio nei soggetti trattati con SSRI: alcuni studi mostrano un effetto protettivo legato all’uso di SSRI (vedi Sauer), mentre altri (vedi Meier) sottolineano come non vi siano differenze tra utilizzatori di SSRI e non-users di antidepressivi nell’insorgenza di IMA.
Una delle plausibili spiegazioni dell’effetto protettivo degli SSRI nei confronti dell’insorgenza di infarto del miocardio potrebbe essere legato al blocco del rilascio di serotonina a livello piastrinico, con successiva azione anti-aggregante ⁽³⁾. In particolare, sembra che la presenza di scompenso cardiaco o pregressi eventi cardio- e cerebro-vascolari possa modificare la stima di rischio di IMA nei soggetti trattati con antidepressivi.
In sintesi, dai risultati di alcuni studi osservazionali, emerge la necessità che il medico tenga in considerazione anche lo specifico rischio di IMA potenzialmente e differentemente associato all’uso dei vari antidepressivi, oltre che il globale profilo di rischio-beneficio dei singoli farmaci antidepressivi, quando si decida di iniziare un trattamento con farmaci antidepressivi in pazienti ad alto rischio cardiovascolare ^(2,5,6).

Hippisley-Cox J et al. Depression as a risk factor for ischaemic heart disease in men: population based case-control study. BMJ. 1998; 316:1714-9.
Roose S. et al. Antidepressant choice in the patient with cardiac disease: lessons from the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) studies. J Clin Psychiatry. 1994;55 Suppl A: 83-7.
Hergovich N. Paroxetine decreases platelet serotonin storage and platelet function in human beings. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:435-42.
Roose SP, Laghrissi-Thode F, Kennedy JS, Nelson JC, Bigger JT Jr, Pollock BG, Gaffney A, Narayan M, Finkel MS, McCafferty J, Gergel I. Comparison of paroxetine and nortriptyline in depressed patients with ischemic heart disease. JAMA 1998; 279:287-91.
Glassman A. et al. Cardiovascular effects of antidepressant drugs: updated. Int Clin Psychopharmacol. 1998; 13 Suppl 5:S25-30.
Cohen HW et al. Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antidepressant medications: association with use of tricyclic agents. Am J Med. 2000;108:2-8.

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