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Discinesie dalla L-dopa
(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Le discinesie indotte dalla L-dopa (DIL) affliggono più del 50% dei pazienti con morbo di Parkinson (MP) dopo cinque anni di trattamento con L-dopa (il trattamento gold standard del MP) e rappresentano il maggiore problema del trattamento a lungo termine di tali pazienti ⁽¹⁾. Evitare o ritardare l’insorgenza delle DIL rappresenta uno dei principali obiettivi del trattamento dei pazienti con MP.

Fattori di rischio per la discinesia indotta dalla L-dopa
Numerosi fattori di rischio possono essere associati allo sviluppo delle DIL. Alcuni di essi sono correlati alla stessa patologia mentre altri sono collegati al trattamento con L-dopa. Risulta virtualmente impossibile perciò analizzare singolarmente ognuno di questi fattori. Le argomentazioni che supportano o rifiutano le potenziali implicazioni di tali fattori sono riassunti in tabella (nella quale sono contenuti anche i riferimenti bibliografici). Le DIL non rappresentano un fenomeno universale nei pazienti con MP ed effettivamente, l’esistenza di pazienti con le caratteristiche cliniche del MP, ma affetti in maniera differente da questa complicazione rappresenta un’osservazione comune nella pratica clinica. Tuttavia, la causa di questa variabilità non è stata ancora completamente chiarita. Quindi capire il meccanismo responsabile di questa suscettibilità variabile rappresenta un problema di grande importanza teorica e pratica.

Plasticità neurale e meccanismo compensatorio aberrante: un collegamento tra L-dopa e discinesie
Negli anni recenti le conoscenze sugli effetti acuti e cronici della L-dopa nel cervello sono aumentate di parecchio e comincia ad emergere una panoramica, a livello molecolare e cellulare, degli estesi cambiamenti indotti dalla L-dopa sul sistema nervoso. Quindi, la L-dopa somministrata in maniera discontinua e non fisiologica può perturbare i normali meccanismi fisiologici responsabili del controllo motorio ed eventualmente determinare un rimodellamento dei contatti neuronali e dei pathway, producendo dei cambiamenti a lungo termine quasi permanenti ⁽²⁾. Queste modificazioni sono simili a quelle che si verificano nell’ippocampo durante l’apprendimento e la memorizzazione, che sono considerate delle forme di plasticità neurale.
La plasticità neurale può condurre a degli esiti positivi, adattativi, ma anche ad esiti da cattivo adattamento che possono essere alla base di condizioni patologiche quali l’epilessia o altre ancora ⁽³⁾. Le DIL possono essere considerate come delle conseguenze del cattivo adattamento della attività plastica neurale. Vi sono due principali vie attraverso le quali la plasticità neurale può essere espressa: modificazioni funzionali, quali un incremento del rilascio di neurotrasmettitore, regolazione recettoriale e plasticità sinaptica; e modificazioni anatomiche quali rigenerazione assonale, crescita, sinaptogenesi e neurogenesi ⁽³⁾. Potenziamento sinaptico a lungo termine (PLT), depressione a lungo termine (DLT) e depotenziamento sono dei cambiamenti neuronali attività-dipendenti che possono essere considerati come i principali, benché non esclusivi, substrati della plasticità neurale ⁽³⁾. Il PLT può essere indotto rapidamente da un’attività breve, come l’improvvisa comparsa di una stimolazione ad alta frequenza (SAF) ed è estremamente persistente. Il depotenziamento è un meccanismo tramite il quale si può regolare il PLT: alcuni minuti di una stimolazione a bassa frequenza sopprimono il potenziamento fornito dalla SAF ⁽³⁾. Entrambi i fenomeni sinaptici sono correlati principalmente al rilascio di glutammato ed alla stimolazione dei recettori NMDA, ciò causa un’attivazione delle proteine kinasi intracellulari che incrementano la fosforilazione delle proteine e la produzione di segnali di trascrizione, che eventualmente inducono la sintesi di nuove proteine ⁽³⁾. I fattori di trascrizione sono proteine nucleari che si legano a specifiche sequenze di DNA e regolano l’espressione dei geni. Dei numerosi tipi di fattori di trascrizione conosciuti nel cervello, la proteina legante l’elemento con risposta ad AMPc (CREB), le famiglie FOS e JUN sono interessanti in quanto i livelli dei membri di queste famiglie risultano fortemente incrementati nei modelli animali di DIL ^(4,5). Come si è potuto osservare in tali modelli ^(4-7) ma anche in altri ^(8,9), la trasmissione glutammaergica, determinando l’induzione di questi fattori, media l’adattamento a lungo termine del cervello. Queste modifiche sono a lungo termine ⁽¹⁰⁾, parallelamente a quanto si può notare dalle osservazioni cliniche dei pazienti con MP che manifestano DIL e nei tossicodipendenti.
Uno studio recente fornisce delle evidenze sperimentali che supportano un collegamento tra la plasticità neurale e le DIL ⁽¹¹⁾. In questo studio, le modificazioni fisiologiche della plasticità neuronale associate alla denervazione delle vie dopaminergiche e al trattamento con L-dopa variavano a seconda che l’animale sviluppasse o meno discinesie ⁽¹¹⁾. La L-dopa ripristinava il PLT (che viene perso in conseguenza delle lesioni a livello del pathway nigrostriatale) negli animali che mostravano DIL e in quelli che non le esibivano. Appare interessante notare che soltanto i ratti senza DIL subivano un depotenziamento successivo ad una stimolazione a bassa frequenza. Il depotenziamento coinvolge l’attività di proteine fosfatasi e l’inibizione dell’attività della fosfatasi-1; tale attività è bloccata dall’acido okadaico ⁽¹¹⁾. Questo effetto dipende dall’attivazione dei recettori della dopamina. Inoltre, nei ratti con DIL è stato trovato un incremento della fosforilazione del DARP-32 striatale (una fosfoproteina di 32 Da regolata dalla dopamina e dall’AMPc). Queste scoperte supportano la teoria secondo la quale le DIL sono associate ad un’anormale regolazione del PLT ed al depotenziamento dello striato, probabilmente attraverso uno squilibrio dell’attività della kinasi e della fosfatasi all’interno delle cellule ^(3,11). Gli effetti controbilancianti delle relative kinasi e fosfatasi influenza direttamente lo stato di fosforilazione delle proteine. Conformemente a quanto detto, dei cambiamenti dello stato di fosforilazione dei recettori del glutammato striatali sono stati osservati, dopo la somministrazione di L-dopa a modelli animali con MP ⁽¹²⁾. Conclusioni simili sono state ottenute da altri autori usando approcci differenti ^(13,14). Per esempio, basse dosi di cabergolina, un agonista dei recettori dopaminergici D2, prevengono lo sviluppo di discinesie dopo la somministrazione di L-dopa a scimmie trattate con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) (un modello di MP). Ciò può essere dovuto al fatto che basse dosi di cabergolina, agendo sui recettori D2 localizzati nelle fibre corticostriatali, inibiscono il rilascio di glutammato ⁽¹³⁾. Lo stesso gruppo di lavoro ha riportato l’effetto preventivo del CI1041 nei confronti di DIL sviluppatesi su primati parkinsoniani ⁽¹⁴⁾. Questo agente è una piperidina sostituita correlata all’ifenprodil, dotata di un’elevata selettività ed affinità per i recettori NMDA.

Ipotesi: considerare la plasticità neurale come l’elemento centrale della fisiopatologia delle DIL
Le DIL possono essere considerate una conseguenza della plasticità neurale del cervello che risulta in una forma di apprendimento motorio dei neuroni striatali, aberrante, patologica e a lungo termine; questa alterazione è correlata all’effetto della L-dopa nei confronti della regolazione della plasticità dopamina-mediata delle sinapsi corticostriatali glutammatergiche ⁽¹⁷⁾. Ciò può avvenire per effetto dell’età ^(18-20), o può avere origine genetica ^(21,22). Perciò, differenze d’età e background genetico possono spiegare perché non tutti i soggetti parkinsoniani esposti a L-dopa sviluppano queste complicazioni disabilitanti in maniera simile, nonostante ricevano dosaggi simili e mostrino sindromi parkinsoniane ugualmente gravi. Decifrare il profilo (o i profili) di suscettibilità genetica delle DIL può aiutare a prevenirne lo sviluppo. Ciò conduce alla domanda: quali geni o singoli polimorfismi nucleotidici (SPN) sono rilevanti per l’origine delle DIL? Studi clinici e fisiopatologici dovrebbero essere capaci di identificare questi SPN nei geni correlati alle DIL e quindi i geni che regolano l’età di insorgenza del MP. La plasticità neurale può divenire il principale bersaglio degli studi futuri. Tutti i principali geni coinvolti nella neurotrasmissione e nella neuromodulazione dopamina mediata e nel metabolismo della L-dopa risultano particolarmente interessanti. (Box).

Box. SPN e bersagli codificati dai geni d’interesse nello studio delle DIL

Età d’insorgenza del MP

• Polimorfismi dei geni PARK2, PARK6, PARK7 e di altri geni (vedi testo)

Neurotrasmissione mediata dalla dopamina e metabolismo della dopamina

Molecole la cui espressione è modificata in modelli di DIL

Plasticità sinaptica ⁽¹⁵⁾

• Recettori del glutammato
• Chinasi
• Proteasi e loro inibitori
• Molecole adesive
• Fattori di trascrizione
• Carboidrati
• Canali ionici
• Proteine associate al Ca⁺⁺ e alla calmodulina
• Messaggeri intracellulari e loro recettori
• Proteine associate alle vescicole e alle sinapsi
• Geni che codificano per le neurotrofine

Geni, MP ed età d’insorgenza
I recenti sviluppi nell’ambito genetico hanno permesso di identificare sette geni e quattro loci aggiuntivi che sono associati al MP ⁽²³⁾. Mutazioni di tre di questi geni [PARK2 (parkin), PARK7 (altrimenti noto come DJ-1) e PARK6] sono correlate ad un particolare fenotipo caratterizzato da una giovane età di insorgenza e da una bassa progressione della malattia con una buona risposta alla L-dopa ma frequentemente associato all’insorgenza di discinesia ⁽²³⁾ (riferimenti bibliografici contenuti in tabella 1).
Quindi questi geni, o alcune proteine correlate ai pathway segnalati e la loro funzione possono essere importanti per la patogenesi delle DIL. Tuttavia, di solito la giovane età rappresenta una caratteristica inseparabile di queste mutazioni ed è praticamente impossibile valutare l’importanza relativa di ogni singolo gene coinvolto. Infatti è al massimo il caso del parkin, che è la più frequente causa genetica del parkinsonismo giovanile; l’importanza dell’età d’insorgenza per quanto riguarda lo sviluppo delle DIL è sottolineata dalla constatazione che i pazienti con mutazioni del parkin ma ad insorgenza ritardata della sintomatologia raramente sviluppano DIL ⁽²³⁾. Effettivamente, i pazienti con parkinsonismo giovanile sviluppano discinesie rapidamente dopo l’inizio della terapia con L-dopa indipendentemente dall’essere portatori di una mutazione a livello del gene parkin o meno, ciò suggerisce il fatto che l’evoluzione clinica di tutti i pazienti con parkinsonismo giovanile è simile.
L’evidenza implica che l’età d’insorgenza piuttosto che la presenza di mutazioni a livello del gene parkin è un fattore maggiormente determinante per il rischio di sviluppare DIL. Non di meno l’età di insorgenza del MP può essere sotto il controllo genetico ^(24-31). Un aplotipo del locus PARK3 sul cromosoma 2p13 sembra influire sull’età d’insorgenza del MP ⁽²⁵⁾. Gli autori hanno scoperto che gli omozigoti per un dato SPN del PARK3 sviluppano il MP 7,4 anni prima rispetto ai pazienti senza l’SPN del PARK3. Appare interessante notare la presenza all’interno di questo aplotipo del gene che codifica per la sepiaterina reduttasi, un enzima coinvolto nella sintesi della dopamina. In uno screen genomico condotto in famiglie con MP, sono state trovate delle evidenze significative da collegare all’età d’insorgenza sui cromosomi 1p,6 e 10 ⁽²⁶⁾. In uno studio condotto su 658 famiglie affette da MP si è osservato che anche l’apolipoproteina E (APOE) è coinvolta nell’età di insorgenza della patologia. I polimorfismi funzionali dell’APOE sono stati determinati geneticamente e l’allele APOE-4 ha mostrato la capacità di ridurre l’età d’insorgenza del MP rispetto ai parkinsoniani privi di tale allele. Uno screening genomico condotto su 276 famiglie con MP senza mutazioni del parkin ⁽²⁸⁾ ha mostrato significative evidenze per quanto riguarda il collegamento col cromosoma 2p, situato nelle vicinanze del locus PARK3 ed anche coi cromosomi 1q e 8q.
Risultati contraddittori sono stati ritrovati nei confronti del polimorfismo Val66Met appartenente al gene che codifica il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) ^(29-31). Tutte queste scoperte supportano fortemente l’idea secondo la quale dei particolari alleli o SPN differenti da quelli che contribuiscono alla suscettibilità al MP, sono collegati all’età d’insorgenza della patologia; inoltre essi possono essere degli importanti fattori capaci di incrementare la suscettibilità dei pazienti nei confronti delle DIL.

Studi di polimorfismo dei geni candidati ad essere associati alle DIL e altre complicazioni
Studi recenti indicano che numerosi polimorfismi genetici possono modulare il rischio di sviluppo di DIL. In uno studio, 49 soggetti con MP che esibivano discinesie alla massima dose e 49 soggetti con MP che non esibivano discinesie, sono stati appaiati per anni; nello studio, in aggiunta alla durata e al dosaggio del trattamento con L-dopa, sono stati anche esaminati l’età d’insorgenza del MP e la durata e la gravità della patologia ⁽³²⁾. Gli autori hanno scoperto che, sebbene i polimorfismi del gene che codifica per il recettore D₁ della dopamina non sono stati associati al rischio di discinesie alla massima dose di trattamento col farmaco, la presenza degli alleli 13 e 14 del gene che codifica per i recettori D₂ è correlata ad un basso rischio di sviluppo di DIL. In un altro studio, il polimorfismo TaqIA localizzato nel gene che codifica per il recettore D₂, ma non i polimorfismi dei recettori D₃ e D₅, ha mostrato di influenzare il rischio di fluttuazioni motorie nelle persone con MP ⁽³³⁾. Risultati simili, che dimostrano un collegamento con i polimorfismi del recettore D₂, sono stati riportati di recente ⁽³⁴⁾. Altri studi, che dimostrano l’assenza di un’associazione tra lo sviluppo di fluttuazioni motorie e i recettori D₅ e D₃ ^(33,35), non indicano se le fluttuazioni motorie sono accompagnate da DIL ^(33,35), nonostante queste complicazioni si manifestino solitamente insieme.
Un allele del gene che codifica per il trasportatore della dopamina ha mostrato di essere predittivo nei confronti delle psicosi o delle discinesie nei pazienti con MP ⁽³⁶⁾. In questo studio le variazioni genetiche che riguardano i recettori D₂, D₃ e D₄ non influenzano l’insorgenza delle DIL ⁽³⁶⁾. Comunque, i pazienti con DIL lievi e gravi erano più spesso omozigoti per gli alleli TaqID*1 e TaqIA*2 rispetto a quelli che non avevano mai sviluppato questo effetto avverso. Questa osservazione è concorde con l’ipotesi secondo la quale le DIL sono causate da un’ipersensibilità alla dopamina dovuta ad una maggiore espressione del recettore D2, in quanto l’allele TaqIA*1 è associato ad un minore livello di espressione striatale di questo recettore, mentre gli alleli TaqIA*2 e TaqID*1 sono associati ad una sua maggiore espressione striatale. È interessante notare che in alcuni studi di tomografia ad emissione di positroni (TEP) è stata osservata un’associazione tra lo stato dei recettori D₂ striatali e le DIL ^(37-39). Infine, polimorfismi del gene che codifica per le catecol-O-metiltrasferasi (COMT), gli enzimi che metabolizzano le catecolamine, sono stati associati a complicazioni motorie ⁽⁴⁰⁾.

Età, geni e plasticità neurale: correlazioni complesse
In accordo con l’ipotesi proposta in questo articolo, età, geni e plasticità neurale sono degli elementi cruciali dell’eziopatogenesi delle DIL. In effetti, non è stato ancora completamente chiarito se questi elementi sono correlati fra di loro né è nota la modalità tramite la quale questi possono interagire, tuttavia diverse spiegazioni tal riguardo sono possibili.
Primo, anche i geni correlati al parkinsonismo giovanile possono essere responsabili delle DIL. Questo sembra improbabile, sebbene il background genetico, che sta alla base di alcune forme di MP, può, attraverso un meccanismo sconosciuto, influenzare ulteriormente l’espressione di altri geni correlati all’età d’insorgenza e la plasticità sinaptica.
Secondo, la suscettibilità dei geni nel MP e nelle DIL possono essere diverse e non correlate. Infatti, PARK2, PARK6 e PARK7 sono maggiormente coinvolti nel processo degenerativo piuttosto che nella regolazione della plasticità neurale ^(23,41). Ciò inoltre permette di spiegare l’assenza di un maggiore rischio di DIL nei pazienti con mutazioni a livello dei geni che codificano l’α-sinucleina (PARK1) o la sinfilina. Comunque, entrambi presentano un ruolo rilevante nella funzionalità sinaptica ⁽⁴²⁾.
Terzo, l’età d’insorgenza e la suscettibilità del genotipo possono agire come dei fattori indipendenti ma di rinforzo. Presumibilmente, più di una combinazione di alleli, ricorrendo in pazienti differenti, possono determinare lo sviluppo di DIL. È inoltre possibile che combinazioni di geni o di SPN, regolando indipendentemente l’età d’insorgenza e la plasticità neurale, possano conformare una suscettibilità genotipica quando uniti.
In sintesi, l’idea secondo la quale il trattamento con L-dopa unitamente alla perdita di cellule dopaminergiche sono sufficienti a indurre discinesie (la massima dose di L-dopa e la massima estensione della denervazione, corrispondono al massimo rischio di DIL) non basta a spiegare numerose osservazioni cliniche e patologiche quali, le differenze nel periodo di comparsa delle DIL e la loro gravità in pazienti clinicamente paragonabili. Perciò è stato ipotizzato che la soglia di sviluppo delle DIL è correlata in maniera cruciale all’efficacia dei meccanismi di plasticità neurale, che sono determinati dall’età e dal background genetico dagli individui. Dunque la denervazione progressiva e il trattamento con L-dopa (dose totale e orario di somministrazione) possono agire rispettivamente come fattore modulante e scatenante.
Altre interazioni possono esistere. Per esempio, uno studio recente suggerisce che i fattori genetici correlati allo stato polimorfico DRD2 svolgono un effetto protettivo contro lo sviluppo di discinesie alla massima dose negli uomini ma non nelle donne ⁽³⁴⁾. Perciò nelle donne, come risultato dei vari fattori genetici, si ha che il rischio di discinesie correlate al sesso può essere così forte da superare alcuni effetti protettivi. È probabile che i fattori ormonali influenzino la plasticità sinaptica.
Questa ipotesi generale spiega ciò che avviene nella maggior parte dei casi di MP. Inoltre, dovrebbe essere ammessa l’esistenza di casi limite (alcuni pazienti con parkinsonismo giovanile non sviluppano DIL mentre altri pazienti ad insorgenza ritardata manifestano DIL precoci e gravi). Infatti sebbene queste situazioni siano infrequenti, il loro studio può contribuire alla scoperta di genotipi, rispettivamente protettivi o ad alto rischio. Altre situazioni riguardano casi nei quali i fattori ambientali sono estremamente forti, ad esempio possiamo considerare i pazienti con gravi denervazioni (i soggetti intossicati da MPTP) o le scimmie normali che ricevono dosi elevate di L-dopa. In queste circostanze, l’influsso di questi fattori è tale da giustificare la comparsa di DIL senza il coinvolgimento di elementi aggiuntivi.

Implicazioni pratiche
Farmacogenetica e farmacogenomica
La farmacogenetica e la farmacogenomica possono consentire la classificazione degli individui in funzione della loro probabile risposta ad un farmaco ⁽⁴³⁾. Quindi, l’esposizione alla L-dopa può determinare una maggiore predisposizione allo sviluppo di discinesie nei pazienti con MP che presentano una vulnerabilità genetica rispetto a quelli nei quali questa vulnerabilità non si ritrova. La vulnerabilità genetica, o la predisposizione alle DIL probabilmente coinvolge numerosi geni differenti (o alleli multipli), ognuno dei quali produce un piccolo effetto che può incrementare il rischio di sviluppare DIL.
Per individuare quale gene contiene i polimorfismi capaci di determinare la predisposizione alle discinesie in seguito al trattamento con L-dopa viene usato un approccio al gene o ai pathway candidati ⁽⁴⁴⁾. Come gia detto, lo studio di casi limite può fornire delle informazioni preziose. Data la presenza di milioni di polimorfismi umani, la via migliore da promuovere consiste probabilmente nella realizzazione di trials clinici condotti su un’ampia scala di pazienti, trattati e valutati in maniera uniforme ⁽⁴⁵⁾. Questi studi longitudinali potranno fornire nuove conoscenze sugli effetti che le alterazioni genetiche determinano nei confronti del MP, inclusi lo sviluppo di DIL e di altre complicanze.

Conseguenze nella pratica clinica quotidiana
La farmacogenomica può determinare delle modifiche sostanziali nell’attuale via di assegnazione e di pianificazione del trattamento dei pazienti con MP, in particolare quelli con diagnosi recente.
Primo, le implicazioni prognostiche dovrebbero essere sottolineate in modo da conoscere in anticipo la probabilità di sviluppo di DIL in un particolare paziente.
Secondo, dovranno cambiare le strategie di trattamento dei pazienti con diagnosi recente. Presumibilmente, la rilevanza di questa conoscenza per la maggior parte dei pazienti con parkinsonismo giovanile e per i pazienti con MP a insorgenza ritardata sarà bassa in quanto si può assumere che essi presentino rispettivamente un alto e un basso rischio di DIL. Comunque, questa informazione presenterà una particolare rilevanza per la maggior parte dei pazienti con MP: pazienti con età d’insorgenza della patologia compresa tra i 45 e i 70 anni d’età, nei quali la possibilità di sviluppare DIL è altamente variabile.
Terzo, potranno essere scoperti nuovi trattamenti sintomatici per le DIL, basati sulla capacità di interferire con i geni e con le proteine che ne determinano l’insorgenza.
Infine, dovrà essere modificata la modalità con cui vengono condotti i trials clinici. Quando viene progettato un trial con lo scopo di identificare la capacità di un farmaco di ritardare l’insorgenza delle DIL o di trattarle, il campione deve includere una proporzione paragonabile di pazienti con elevato, medio e basso rischio di sviluppare le DIL.
Numerose sfide devono ancora essere superate per comprendere completamente il contributo dei polimorfismi genetici nei confronti delle variabilità inter-individuali agli effetti farmacologici e per tradurre queste nuove conoscenze nella pratica clinica ⁽⁴⁶⁾. Ciononostante, i principali progressi tecnologici sono stati incoraggiati dal progetto genoma umano. Vi è un’ovvia necessità di identificare più alleli e geni e di conoscere la funzione svolta dai loro prodotti in modo da stabilire nuovi collegamenti tra questi geni e le proteine ed i pathway dei segnali cellulari coinvolti nella fisiopatologia delle DIL. Questo tipo di studi non saranno completamente realizzabili fin quando non verranno identificati tutti i 30000 SPN, cosa che potrà avvenire quando il progetto HapMap sarà completato ⁽⁶³⁾.

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