Programma permanente ed in continua evoluzione per informarsi e/o saperne di pił.

Esistono buone ragioni per scegliere un inibitore dei recettori della Angiotensina II come farmaco di prima scelta?
Alessandro Battaggia, Alberto Vaona, Saffi Ettore Giustini, EQM - Evidenza, Qualità e Metodo in Medicina Generale

Premesse
Gli antagonisti del recettore dell’Angiotensina II (ARBs) hanno fatto registrare un' importante crescita dei consumi, con un significativo incremento di spesa a carico del SSN: oltre il 64% in confronto con un incremento del 5.4% per gli ACE inibitori (ACEi) [18] .
Scopo di questa analisi è verificare se esistono evidenze sufficienti a giustificare l'utilizzo di queste molecole come farmaci di prima scelta in condizioni per cui è previsto il loro utilizzo.

Obiettivi dello studio
Gli obiettivi della nostra ricerca bibliografica si identificano nelle necessità di fornire risposte ai seguenti quesiti:

  1. la terapia con ARBs comporta un aumentato rischio di infarto miocardico?
  2. la terapia con ARBs offre particolari vantaggi in alcune categorie di pazienti in termini di incidenza di end-point 'maggiori'?
  3. E' giustificato adottare come farmaco di prima scelta un ARBs per il trattamento di condizioni in cui possono essere utilizzati farmaci diversi?

La necessità di fornire una risposta precisa alla prima domanda è giustificata dalla inquietante posizione di Verma e Strauss [20]. Questi autori segnalando in un editoriale pubblicato sul BMJ alla fine del 2004 che l' utilizzo di queste molecole si associa ad una aumentata incidenza di infarto raccomandavano di sensibilizzare i pazienti sull' esistenza di questo rischio. Le loro conclusioni erano però basate su una revisione non 'sistematica' della letteratura [20].

Materiali e Metodi
Abbiamo eseguito una ricerca bibliografica su MedLine per individuare metanalisi recenti di studi randomizzati e controllati sull' utilizzo degli ARBs.
Abbiamo selezionato solo revisioni pubblicate negli anni 2004 , 2005 e 2006.
Gli studi sottoposti a pooling dovevano essere RCT con braccio di intervento rappresentato da pazienti adulti trattati con ARB; era ammesso qualsiasi gruppo di controllo : placebo, nessun trattamento, altri trattamenti attivi. Era ammessa qualsiasi indicazione clinica all' utilizzo di ARBs.
Gli end-point considerati dovevano essere eventi importanti per lo stato di salute (outcome non surrogati); in particolare: incidenza di: mortalità generale, mortalità cardiovascolare, morbilità cardiovascolare, danni d' organo.
Le tecniche di pooling utilizzate dovevano essere tradizionali [29].

La query di ricerca è illustrata nella Tabella 1.

Tabella 1 - Strategia di ricerca (16 Aprile 2006)

•

 

Result

#3

Search (#1 OR #2) AND (2004[DP] OR 2005[DP] OR 2006[DP]) AND Meta-Analysis[ptyp]

16

#2

Search candesartan[tiab] OR irbesartan[tiab] OR losartan[tiab] OR valsartan[tiab] OR olmesartan[tiab] OR telmisartan[tiab] OR eprosartan[tiab] OR elisartan[tiab] OR embusartan[tiab] OR forasartan[tiab] OR saprisartan[tiab] OR tasosartan[tiab] OR zolasartan [tiab]

6542

#1

Search "Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers"[MeSH] OR "Receptors, Angiotensin/antagonists and inhibitors"[MeSH]

5795

La ricerca ha prodotto 16 Revisioni [1-16]. Tre di esse [1,6,7] sono state escluse in quanto valutavano outcome surrogati; una [10] in quanto utilizzava metodi non usuali; una [11] perchè l'argomento non era pertinente. Infine, considerando i risultati potenzialmente trasferibili alla popolazione italiana, abbiamo arbitrariamente escluso una metanalisi di RCT in cui erano stati arruolati esclusivamente pazienti di razza nera [15].
In appendice A e in appendice B sono illustrate le caratteristiche delle pubblicazioni incluse ed escluse.
Abbiamo inoltre identificato a parte - attraverso l'esame di referenze bibliografiche - una metanalisi erroneamente non indicizzata come tale in MedLine [17].
La qualità di ciascuna revisione è stata valutata attraverso lo score di Oxman e Guyatt [19] (Appendice C).

Risultati
La tabella 2 illustra i risultati delle metanalisi che hanno valutato l'incidenza di “infarto miocardico” nei pazienti trattati con ARBs.

Tabella 2 - CONFRONTO DELL' INCIDENZA DI INFARTO IN PAZIENTI TRATTATI E NON TRATTATI CON ABRs

categoria di pazienti

confronto

misura di efficacia

significatività

metanalisi

Score metanalisi [19]

varie categorie di pazienti

ARBs vs Placebo

OR 0.94 (0.75-1.16)

no

McDonald 2004[3]

6

varie categorie di pazienti

ARBs vs Placebo

RR 0.99 (0.84-1.18)

no

Volpe 2005 [2]

3

varie categorie di pazienti

ARBs vs ACEi

OR 1.01 (0.87-1.16)

no

McDonald 2005 [3]

6

varie categorie di pazienti

ARB vs ACEi

RR 0.96 (0.87-1.07)

no

Volpe 2005 [2]

3

varie categorie di pazienti

ARBs vs Active Drugs

RR 1.04 (0.96-1.12)

no

Volpe 2005 [2]

3

ipertesi

ARBs vs Ogni altro trattamento

RR 1.123 (1.005-1.255)

si

Cheung 2006 [5]

4

varie categorie di pazienti

ARBs vs Ogni altro trattamento

RR 1.03 (0.96-1.11)

no

Volpe 2005 [2]

3

La tabella 3 illustra i confronti ARBs/Altri trattamenti relativamente all’outcome “mortalità generale”. In nessuno dei casi è stata raggiunta significatività statistica; appare rilevante che ciò sia stato riscontrato anche nei confronti versus placebo (la significatività è stata comunque sfiorata in una metanalisi i cui partecipanti erano soggetti affetti da scompenso cardiaco [14]).

La tabella 4 illustra i confronti ARBs/Altri trattamenti relativamente all'outcome composito “mortalità e morbilità”. La significatività statistica è stata raggiunta solo per la categoria dei pazienti affetti da scompenso cardiaco già trattati con ACEi e non trattati con betabloccanti [16].
La tabella 5 illustra i confronti ARBs/Altri trattamenti relativamente all'outcome “ospedalizzazione”. Il trattamento con ARBs appare vantaggioso rispetto al placebo nei pazienti affetti da scompenso cardiaco e, associato ad ACEi, appare vantaggioso rispetto al solo trattamenti a base di ACEi [14].
la tabella 6 illustra i confronti ARBs/Altri trattamenti relativamente all' “outcome 'primario” della ricerca.

Tabella 3 - CONFRONTO DELL' INCIDENZA DI MORTE IN PAZIENTI TRATTATI E NON TRATTATI CON ABRs

categoria di pazienti

Confronto

misura di efficacia

significatività

metanalisi

Score metanalisi [19]

Ipertensione

ARB vs Ogni altro trattamento

RR 0.964 (0.878-1.060)

no

Cheung 2006 [5]

4

Nefropatia diabetica

ARB vs Placebo

RR 0.99 (0.85-1.17)

no

Strippoli 2004 [13]

7

Diabetici Ipertesi

ARB vs Placebo

OR 0.99 (0.81-1.20)

no

Siebenhofer 2004[12]

6

Scompenso cardiaco

ARB vs Placebo

OR 0.83 (0.69-1.0)

no

Lee 2004[14]

5

Scompenso cardiaco

ARB vs ACEi

OR 1.06 (0.90-1.26)

No

Lee 2004[14]

5

Scompenso cardiaco

(ARB + ACEi) vs ACEi

OR 0.97 (0.87-1.08)

No

Dimopoulos 2004 [16]

3

Scompenso cardiaco in terapia betabloccante

(ARB + ACEi) vs ACEi

OR 1.08 (0.90-1.29)

no

Dimopoulos 2004 [16]

3

Scompenso cardiaco non in terapia betabloccante

(ARB + ACEi) vs ACEi

0.93 (0.81-1.06)

no

Dimopoulos 2004 [16]

3

 

Tabella 4 - CONFRONTO DELL' INCIDENZA DI EVENTI CVD FATALI E NON FATALI IN PAZIENTI TRATTATI E NON TRATTATI CON ABRs

categoria di pazienti

confronto

misura di efficacia

significatività

metanalisi

Score metanalisi [19]

diabetici ipertesi

ARB vs Placebo

OR 0.91 (0.77-1.08)

no

Siebenhofer 2004 [12]

6

diabetici ipertesi

ARB vs Terapia standard

OR 0.85 (0.54-1.33)

no

Siebenhofer 2004 [12]

6

scompenso cardiaco

(ARB + ACEi) vs ACEi

OR 0.89 (0.81-0.98)

si

Dimopoulos 2004[16]

3

scompenso cardiaco in terapia betabloccante

(ARB + ACEi) vs ACEi

OR 0.94 (0.82-1.10)

no

Dimopoulos 2004[16]

3

scompenso cardiaco non in terapia betabloccante

(ARB + ACEi) vs ACEi

0.83 (0.73-0.94)

si

Dimopoulos 2004[16]

3

 

Tabella 5 - CONFRONTO DELL' INCIDENZA DI OSPEDALIZZAZIONE IN PAZIENTI TRATTATI E NON TRATTATI CON ABRs

categoria di pazienti

confronto

misura di efficacia

significatività

metanalisi

Score metanalisi [19]

scompenso cardiaco

ARB vs Placebo

OR 0.64 (0.53-0.78)

si

Lee 2004 [14]

5

scompenso cardiaco

ARB vs ACEi

OR 0.95 (0.80-1.13)

no

Lee 2004 [14]

5

scompenso cardiaco

(ARB + ACEi) vs ACEi

OR 0.77 (0.69-0.87)

si

Lee 2004 [14]

5

 

Tabella 6 - CONFRONTO DELL' INCIDENZA DI OUTCOME PRIMARIO IN PAZIENTI TRATTATI E NON TRATTATI CON ABRs

categoria di pazienti

confronto

misura di efficacia

significatività

metanalisi

Score metanalisi [19]

Pazienti Ipertesi

ARB vs ogni altro trattamento

RR 0.92 (0.81-1.05)

no

Cheung 2006 [5]

4

La tabella 7 illustra i confronti ARBs/Altri trattamenti relativamente all'outcome “incidenza di nuovi casi di diabete”. Gli ARBs si sono dimostrati efficaci in tal senso in diverse categorie di pazienti.

Tabella 7 - CONFRONTO DELL' INCIDENZA DI DIABETE IN PAZIENTI TRATTATI E NON TRATTATI CON ABRs

categoria di pazienti

confronto

misura di efficacia

significatività

metanalisi

Score metanalisi [19]

Pazienti ad alto rischio di diabete

ARB vs ogni altro confronto

RR 0.77 80.71-0.83)

si

Abuissa 2005 [4]

3

Pazienti affetti da ipertensione

ARB vs ogni altro trattamento

RR 0.796 (0.736-0.861)

si

Cheung 2006 [5]

4

Pazienti affetti da ipertensione o da scompenso cardiaco

(ARB or ACEi) vs ogni altro trattamento

RR1.01 (0.74-0.82)

si

Scheen 2004 [8]

4

Pazienti ad alto rischio di diabete

(ARB or ACEi) vs ogni altro confronto

RR 0.75 (0.69-0.82)

si

Abuissa 2005 [4]

3

La tabella 8 illustra i confronti ARBs/Altri trattamenti relativamente all'outcome “incidenza di nuovi casi di fibrillazione atriale”. Gli ARBs si sono dimostrati efficaci in tal senso in diverse categorie di pazienti.

Tabella 8 - CONFRONTO DELL' INCIDENZA DI FIBRILLAZIONE ATRIALE IN PAZIENTI TRATTATI E NON TRATTATI CON ABRs

categoria di pazienti

confronto

misura di efficacia

significatività

metanalisi

Score metanalisi [19]

Pazienti affetti da ipertensione o da scompenso cardiaco, CHD, diabete

ARB or ACEi) vs ogni altro trattamento

OR 0.57 (0.39-0.82)

si

Madrid 2004 [9]

3

varie categorie di pazienti

(ARB or ACEi) vs ogni altro trattamento?

RR 0.72 (0.60-0.85)

si

Healey 2005 [13]

3

La tabella 9 illustra i confronti ARBs/Altri trattamenti relativamente all'outcome “progressione verso Insufficienza renale avanzata”.

Tabella 9 - CONFRONTO DELL' INCIDENZA DI PROGRESSIONE VERSO INSUFFICIENZA RENALE AVANZATA IN PAZIENTI TRATTATI E NON TRATTATI CON ABRs

categoria di pazienti

confronto

misura di efficacia

significatività

metanalisi

Score metanalisi [19]

nefropatia diabetica

ARB vs Placebo

RR 0.78 (0.67-0.91)

si

Strippoli 2004 [17]

7

diabetici ipertesi

ARB vs Placebo

OR 0.73 (0.60-0.89)

si

Siebenhofer[12]

6

Le tabelle 10,11,12,13,14 illustrano gli effetti della terapia a base di ARBs in diverse categorie di pazienti

Tabella 10 - Effetti degli ARBs in particolari categorie di pazienti: PAZIENTI AD ALTO RISCHIO DI DIABETE

OUTCOME

confronto

misura di efficacia

significatività

metanalisi

Score metanalisi [19]

insorgenza di diabete

ARB vs ogni altro confronto

RR 0.77 (0.71-0.83)

si

Abuissa 2005 [4]

3

insorgenza di diabete

(ARB or ACEi) vs ogni altro confronto

RR 0.75 (0.69-0.82)

si

Abuissa 2005 [4]

3

 

Tabella 11 - Effetti degli ARBs in particolari categorie di pazienti: IPERTESI

OUTCOME

confronto

misura di efficacia

significatività

metanalisi

Score metanalisi [19]

mortalità generale

ARB vs ogni altro trattamento

RR 0.964 (0.878-1.060)

no

Cheung 2006 [5]

4

rischio di infarto

ARB vs ogni altro trattamento

RR 1.123 (1.005-1.255)

si

Cheung 2006 [5]

4

rischio di diabete

(ARB or ACEi) vs ogni altro trattamento

RR1.01 (0.74-0.82)

si

Scheen 2004

4

rischio di diabete

ARB vs ogni altro trattamento

RR 0.796 (0.736-0.861)

si

Cheung 2006 [5]

4

rischio dell' end-point primario dello studio

ARB vs ogni altro trattamento

RR 0.92 (0.81-1.05)

no

Cheung 2006 [5]

4

 

Tabella 12 - Effetti degli ARBs in particolari categorie di pazienti: IPERTESI DIABETICI

OUTCOME

confronto

misura di efficacia

significatività

metanalisi

Score metanalisi [19]

mortalità generale

ARB vs Placebo

OR 0.99 (0.81-1.20)

no

Siebenhofer[12]

6

mortalità e morbilità cardiovascolare

ARB vs Placebo

OR 0.91 (0.77-1.08)

no

Siebenhofer[12]

6

progressione IR terminale

ARB vs Placebo

OR 0.73 (0.60-0.89)

si

Siebenhofer[12]

6

mortalità generale

ARB vs Terapia standard

OR 0.78 (0.45-1.36)

no

Siebenhofer[12]

6

mortalità e morbilità cardiovascolare

ARB vs Terapia standard

OR 0.85 (0.54-1.33)

no

Siebenhofer[12]

6

progressione IR terminale

ARB vs terapia Standard

OR 0.73 (0.54-1.01)

no

Siebenhofer[12]

6

rischio di fibrillazione atriale

(ARB or ACEi) vs ogni altra terapia ?

OR 0.57 (0.39-0.82)

si

Madrid 2004 [9]

3

 

Tabella 13 - Effetti degli ARBs in particolari categorie di pazienti: PAZIENTI AFFETTI DA NEFROPATIA DIABETICA

OUTCOME

confronto

misura di efficacia

significatività

metanalisi

Score metanalisi [19]

mortalità generale

ARB vs Placebo

RR 0.99 (0.85-1.17)

no

Strippoli 2004[17]

7

progressione IR terminale

ARB vs Placebo

RR 0.78 (0.67-0.91)

si

Strippoli 2004[17]

7

raddoppio creatinina

ARB vs Placebo

RR 0.79 (0.67-0.93)

si

Strippoli 2004[17]

7

peggioramento albuminuria (micro-->macro)

ARB vs Placebo

RR 0.49 (0.32-0.75)

si

Strippoli 2004[17]

7

miglioramento albuminuria (micro-->normo)

ARB vs Placebo

RR 1.42 (1.05-1.93)

si

Strippoli 2004[17]

7

 

Tabella 14 - Effetti degli ARBs in particolari categorie di pazienti: PAZIENTI AFFETTI DA SCOMPENSO CARDIACO

OUTCOME

Confronto

Misura di efficacia

Significatività

Metanalisi

Score metanalisi [19]

mortalità generale

ARB vs Placebo

OR 0.83 (0.69-1.0)

no

Lee 2004 [14]

5

mortalità generale

ARB vs ACEi

OR 1.06 (0.90-1.26)

no

Lee 2004 [14]

5

mortalità generale

(ARB + ACEi) vs ACEi

OR 0.97 (0.87-1.08)

no

Lee 2004 [14]

5

rischio di ospedalizzazione

ARB vs ACEi

OR 0.95 (0.80-1.13)

no

Lee 2004 [14]

5

rischio di diabete

(ARB or ACEi) vs ogni altra terapia

RR1.01 (0.74-0.82)

si

Scheen 2004[8]

4

rischio di fibrillazione atriale

(ARB or ACEi) vs ogni altra terapia
?

OR 0.57 (0.39-0.82)

si

Madrid 2004[9]

3

rischio di ospedalizzazione

(ARB + ACEi) vs ACEi

OR 0.77 (0.69-0.87)

si

Lee 2004 [14]

5

mortalità generale (tutti)

(ARB + ACEi) vs ACEi

OR 0.97 (0.87-1.08)

no

Dimopulos 2004[16]

3

mortalità e morbilità (tutti)

(ARB + ACEi) vs ACEi

OR 0.89 (0.81-0.98)

si

Dimopulos 2004[16]

3

mortalità generale (in terapia betabloccante)

(ARB + ACEi) vs ACEi

OR 1.08 (0.90-1.29)

no

Dimopulos 2004[16]

3

mortalità e morbilità (in terapia betabloccante)

(ARB + ACEi) vs ACEi

OR 0.94 (0.82-1.10)

no

Dimopulos 2004[16]

3

mortalità generale (non in terapia betabloccante)

(ARB + ACEi) vs ACEi

0.93 (0.81-1.06)

no

Dimopulos 2004[16]

3

mortalità e morbilità (non in terapia betabloccante)

(ARB + ACEi) vs ACEi

0.83 (0.73-0.94)

si

Dimopulos 2004[16]

3

la tabella 15 illustra i confronti “head to head” tra ARBs e ACEi. Per nessuna categoria di pazienti gli ARBs hanno dimostrato superiorità per relativamente agli outcome considerati.

Tabella 15 - CONFRONTI HEAD TO HEAD ARBS E ACEI

Categoria di pazienti

Outcome

Confronti

Misura di efficacia

Significatività

Metanalisi

Score metanalisi [19]

Varie categorie

rischio di infarto

ARB vs ACEi

OR 1.01 (0.87-1.16)

no

McDonald 2004[3]

6

ARB vs ACEi

RR 0.96 (0.87-1.07)

no

Volpe 2005 [2]

3

Scompenso cardiaco

mortalità generale

ARB vs ACEi

OR 1.06 (0.90-1.26)

no

Lee 2004 [14]

5

(ARB + ACEi) vs ACEi

OR 0.97 (0.87-1.08)

no

Lee 2004 [14]

5

rischio di ospedalizzazione

ARB vs ACEi

OR 0.95 (0.80-1.13)

no

Lee 2004 [14]

5

Discussione
In base ai dati sovraesposti tenteremo di affrontare i tre quesiti oggetto della nostra ricerca.

  1. La terapia con ARBs comporta un aumentato rischio di infarto miocardico?
    I confronti versus placebo rappresentano il miglior modo per valutare l'esistenza di eventi avversi legati all'utilizzo di un farmaco, in quanto l'incidenza dell'outcome nel gruppo trattato viene confrontata con il rischio dell'evento che si riscontra in assenza di qualsiasi trattamento attivo.
    In quest' ottica, gli ARBs non hanno dimostrato nei confronti con il placebo di aumentare l'incidenza di infarto miocardico [2,3]. Una debole significatività per un maggior rischio di infarto è stata riscontrata solo nella metanalisi di Cheung, dove gli ARBs venivano confrontati con altri trattamenti attivi [5] . In questa revisione peraltro i criteri di inclusione erano molto restrittivi (sono stati sottoposti a pooling solo tre trial). La revisione dotata di maggior qualità metodologica [3] non ha confermato una maggior incidenza di infarto nei pazienti trattati con ARBs ma ha sottolineato l'esistenza di ampi intervalli di confidenza nei risultati di efficacia riferiti a questo outcome, a testimonianza di una potenziale imprecisione della stima e a sostegno implicito della probabile necessità di ulteriori conferme [3]. Allo stato attuale delle conoscenze sembra comunque ragionevole ridimensionare la drastica affermazione di Verma e Strauss, che del resto era stata basata su una revisione non sistematica della letteratura [20].
  2. la terapia con ARBs offre particolari vantaggi in alcune categorie di pazienti in termini di incidenza di outcome “hard”?
    Anche in questo caso appare interessante a analizzare i confronti con il placebo. Gli ARBs rispetto al placebo non hanno dimostrato in varie categorie di pazienti alcun effetto sulla mortalità generale [12, 13, 14]; la significatività statistica è stata però sfiorata per i pazienti con nefropatia diabetica [17] . Sempre rispetto al placebo, nello scompenso cardiaco gli ARBs hanno ridotto il rischio di ospedalizzazione [14] mentre negli ipertesi diabetici [12] e nei pazienti affetti da nefropatia diabetica [17] hanno ridotto la progressione verso forme avanzate di insufficienza renale.
  3. E' giustificato adottare come farmaco di prima scelta un ARBs per il trattamento di condizioni in cui possono essere utilizzati altri farmaci?
    Confrontati con qualsiasi altro trattamento gli ARBs non hanno dimostrato maggior efficacia nel ridurre la mortalità totale [4]. Una delle metanalisi da noi recensite ha rilevato che in pazienti ad alto rischio di malattia diabetica gli ARBs sono in grado di ridurre -rispetto ad altri trattamenti- l'incidenza di nuovi casi di diabete [4].
    Nei confronti diretti 'head to head' con gli ACEi gli ARBs non hanno ridotto l'incidenza di infarto [2, 3] e nei pazienti affetti da scompenso cardiaco non hanno ridotto la mortalità generale o il numero di ospedalizzazioni [14].
    In diverse categorie di soggetti a rischio gli ARBs hanno ridotto l'incidenza di fibrillazione atriale, ma ciò è stato osservato anche utilizzando gli ACEi [9, 13]. Nei pazienti scompensati gli ARBs, in protocolli di associazione con ACEi gli ARBs , hanno dimostrato rispetto all'utilizzo dei soli ACEi di ridurre il rischio di ospedalizzazione [14] e l'incidenza dell' end-point composito morbilità + mortalità [16], senza effetti peraltro sulla mortalità generale [16] e solo nei soggetti non sottoposti a terapia betabloccante [16].

Conclusioni
In base ai risultati delle revisioni da noi recensite (pubblicate nel periodo 2004-2006 e individuate in MedLine attraverso la strategia illustrata in tabella 1) non sembrano sussistere motivi convincenti per proporre una terapia a base di ARBs come trattamento “first step” in condizioni dove possono essere utilizzati altri farmaci.
Esaminiamo brevemente a sostegno di questa affermazione le principali situazioni cliniche in cui vengono di solito prescritti ACEi o ARBs

  1. Prevenzione del deterioramento della funzione renale
    Sicuramente mancano in questa recente letteratura metanalitica validi confronti 'head to head' tra ACEi e ARBs su outcome nefroprotettivi. Studi clinici randomizzati condotti su vasta scala hanno da tempo dimostrato che sia ACEi che ARBs rallentano il deterioramento della funzione renale e riducono la proteinuria : per questo motivo le linee guida americane JNC-VII raccomandano queste classi di farmaci nei pazienti ipertesi e normotesi con nefropatia diabetica [21]. La metanalisi di Strippoli ha considerato tre trials dove gli ACEi e ARBs venivano confrontati 'head to head' ma il pooling non è risultato possibile per mancanza di dati completi su “mortalità da tutte le cause”, “raddoppio della creatinimemia” e “progressione della insufficienza renale”, gli outcome utilizzati dalla metanalisi per i confronti ARBs/placebo [17]. In ogni caso non sono state rilevate differenze significative tra ARBs o ACEi in termini di progressione di microalbuminuria a macroalbuminuria o di regressione della microalbuminuria a normoalbuminuria , con tutti i limiti legati alla interpretazione di risultati che si riferiscono a outcome surrogati [17]. A giudizio di chi scrive - anche se mancano convincenti confronti diretti tra ACEi e ARBs sugli outcome renali - non può essere ignorato che la metanalisi di Strippoli dimostrava nei pazienti affetti da nefropatia diabetica un RR di morte pari a 0.79 (IC95% 0.63-0.99) per i trattamenti a base di ACEi e a 0.99 (IC 95% 0.85-1.17) per i trattamenti a base di ARBs [22].
  2. Prevenzione dell' infarto miocardico
    Vari studi clinici di vasta portata hanno dimostrato che gli ACEi riducono l'incidenza di infarto nei pazienti ad alto rischio di eventi coronarici [22, 23], nei pazienti a rischio più basso [24] e nei pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra lieve o moderata [25,26]. Le evidenze raccolte nella nostra rassegna dimostrano in modo chiaro l'assenza di differenze significative tra varie classi di farmaci antiipertensivi nella riduzione del rischio di infarto: ciò sia nei confronti diretti tra ACEi e ARBs , sia nei confronti tra ABRs e altre molecole [2,3].
    In tal senso quindi non esistono a nostro parere motivazioni sufficienti a preferire come “first step” gli ARBs al fine di ridurre l'incidenza di questo outcome. Neppure esistono motivazioni convincenti a sconsigliare -in tal senso- l' utilizzo di queste molecole.
  3. Prevenzione di outcome indesiderati nei pazienti affetti da scompenso cardiaco
    Confrontati con gli ACEi, gli ARBs non hanno dimostrato di ridurre in modo significativo la mortalità totale e il numero di ospedalizzazioni nei pazienti affetti da scompenso cardiaco e nei pazienti con infarto acuta complicato da scompenso cardiaco [14]
  4. Prevenzione di outcome indesiderati nei pazienti diabetici
    Confrontati con altri trattamenti, gli ARBs non hanno dimostrato di ridurre in modo significativo la mortalità totale e la morbilità nei pazienti diabetici [12]

In base ai risultati delle metanalisi da noi recensite prodotte tra il 2004 e il 2006 non esistono pertanto motivi sufficienti a suggerire un trattamento a base di ARBs come “first step".

Risultano in ogni caso interessanti le segnalazioni a favore di un effetto protettivo degli ARBs sull'insorgenza di diabete nelle categorie a rischio per questa malattia [4] e l'effetto protettivo dimostrato sull' insorgenza di fibrillazione atriale [9,13].

Sono inoltre in corso altre interessanti sperimentazioni rivolte a confrontare ACEi e ARBs nei pazienti con pressione controllata ma ad alto rischio cardiovascolare [27] e a confrontare gli ARBs versus placebo in pazienti con malattia cardiovascolare intolleranti agli ACEi [28].

Tabella 16 - Efficacia degli ABRs versus altre opzioni

 

condizioni in cui si utilizzano acei o arbs

Scompenso cardiaco

Diabete

Nefropatia diabetica

Mortalità

Ospedalizzazione

Mortalità

Morbilità

Evoluzione I.R. terminale

Mortalità

Evoluzione I.R. terminale

miglioramento albuminuria

Confronto con Placebo

ns 14

-

ns 12

ns 12

OR 0.73 12

ns 17

RR 0.78 17

RR 1.42 17

Confronto con ACEi

ns 14

ns 14

-

-

-

-

-

ns 17

Ogni altro confronto

-

-

ns 12

ns 12

ns 12

-

-

-

 

Appendice A: Metanalisi Incluse

ref

Autore, anno

Qualità della revisione
(punteggio di Oxman)

[2]

Volpe M et al, 2005

3

[3]

Mc Donald MA et al, 2005

6

[4]

Abuissa H et al, 2005

3

[5]

Cheung BM et al, 2006

4

[8]

Scheen, HI et al, 2004

4

[9]

Madrid AH et al, 2004

3

[12]

Sibenhofer A et al, 2004

6

[13]

Healey JS et al, 2005

3

[14]

Lee VC et al, 2004

5

[16]

Dimopoulos K et al, 2004

3

[17]

Strippoli GFM et al, 2004

7

 

Appendice B: Metanalisi escluse

ref

Autore, anno

motivi dell' esclusione

[1]

Lacourciere Y et al, 2005

utilizzo di utcome surrogati

[6]

Doulton TW et al, 2005

utilizzo di utcome surrogati

[7]

Baguet JP et al, 2005

utilizzo di utcome surrogati

[10]

Meredith PA et al, 2004

confronto con gruppi di controllo esterni

[11]

Hood WB et al, 2004

oggetto non pertinente

[15]

Brewster LM et al, 2004

solo razza nera

 

CHECK LIST DI OXMAN E GUYATT PER LA QUALITA' DI UNA METANALISI

J Clin Epidemiol 1991 44:1271-78 [19]
La check list si propone di valutare la qualita’ di revisioni di studi originali su argomenti di etiologia, diagnosi, prognosi, terapia o prevenzione.

1

Vengono specificati i metodi usati per trovare le evidenze scientifiche (= le ricerche originali riguardanti l’ argomento principale della revisione)?

Si

a

Sono state riportate tutte le fonti, suddivise per categorie (data base elettronici, registri, ricerca manuale..)

b

Sono forniti dettagli per ogni categoria (esempio: quali data base elettronici sono stati consultati)

c

Viene riportato l’ intervallo temporale coperto dalla ricerca

In parte

Sono state riportate tutte le fonti, suddivise per categorie

No

 

2

La ricerca delle evidenze è sufficientemente “sistematica”?

Si

a

E’ stata eseguita su almeno tre fonti di evidenze

b

Sono specificate tutte e tre le fonti

c

Almeno una è un data base elettronico

d

Per i data base elettronici è specificata la modalità di ricerca (in free-text e/o in MeSH terms)

Non specificabile

Non tutti i criteri di cui sopra sono stati soddisfatti

No

La revisione non è “sistematica”

3

Sono specificati i criteri di inclusione degli studi inseriti nel review?

Si

I criteri di inclusione sono specificati in modo esplicito

In parte

I criteri di inclusione sono specificati in modo non chiaro

No

 

4

E’ stato evitato il bias di selezione?

Si

La revisione è eseguita da almeno due revisori in modo indipendente e i punti di disaccordo sono stati risolti con la discussione

Non specificabile

 

No

 

5

Sono stati riportati metodi per misurare la qualità delle pubblicazioni?

Si

I metodi utilizzati sono stati riportati ‘a priori’

In parte

 

No

 

6

La qualità degli studi è stata valutata in modo appropriato? (nella fase di inclusione oppure nell’ analisi degli studi già inclusi)?

Si

Sono stati descritti nei dettagli tutti i metodi utilizzati per misurare la qualità (sia interna che esterna)

Non specificabile

 

No

 

7

Sono stati riportati i metodi utilizzati per combinare i risultati degli studi rilevanti (al fine di arrivare ad una conclusione finale) ?

Si

Sono stati descritti in modo sufficientemente esplicito

In parte

 

No

 

8

E’ stato corretto combinare (o non combinare) i risultati degli studi più rilevanti (relativamente alla soluzione del quesito clinico oggetto della revisione)?

Si

a 1

Gli autori hanno combinato i risultati degli studi e lo hanno fatto in modo corretto

a 2

Gli autori non hanno combinato i risultati degli studi e hanno esplicitato le motivazioni di questa scelta

a 3

Gli autori hanno dichiarato l’ inopportunità di combinare gli studi tuttavia la revisione riporta stime riassuntive ( nell’ abstract, nella discussione o in qualche altra sezione) descrivendo in che modo sono state calcolate

Non specificabile

 

No

a 1

Gli autori non hanno combinato i risultati degli studi e non si sono pronunciati sui motivi di questa decisione

a 2

Gli autori hanno dichiarato l’ inopportunità di combinare gli studi tuttavia la revisione riporta stime riassuntive ( nell’ abstract, nella discussione o in qualche altra sezione) ma non descrive in che modo sono state calcolate

9

Le conclusioni degli autori sono state supportate dai dati o dall’ analisi riportati nella revisione?

Si

Le principali conclusioni della revisione devono essere supportate da dati (e non solo da citazioni)

In parte

 

No

 

10

Che punteggio attribuireste alla qualità scientifica della revisione?

La stima va fatta tenendo conto delle risposte fornite alle nove domande precedenti.

1

Difetti
Disastrosi

Un punteggio di qualità basso (da 1 a 3) dovrebbe essere assegnato alle revisioni in cui si è risposto ‘no’ alle domande
2 (“La ricerca delle evidenze è sufficientemente “sistematica”?);
4 (“E’ stato evitato il bias di selezione?”);
6 (“La qualità degli studi è stata valutata in modo appropriato?”);
oppure 8 (“E’ stato corretto combinare -o non combinare- i risultati degli studi piu’ rilevanti”)

2

 

3

Difetti importanti

4

 

Se si è risposto una o piu’ volte “in parte” o “non specificabile” alle nove domande precedenti nella migliore delle ipotesi la revisione dovrebbe essere caratterizzata da difetti modesti; non possono essere peraltro esclusi difetti maggiori ossia un punteggio pari a 4 o minore di 4

5

Difetti modesti

6

 

Si è risposto sostanzialmente sempre “si” alle nove domande precedenti

7

Difetti minimi

BIBLIOGRAFIA

  1. Lacourciere Y et al
    Comparison of fixed-dose combinations of telmisartan/hydrochlorothiazide 40/12.5 mg and 80/12.5 mg and a fixed-dose combination of losartan/hydrochlorothiazide 50/12.5 mg in mild to moderate essential hypertension: pooled analysis of two multicenter, prospective, randomized, open-label, blinded-end point (PROBE) trials.
  2. Volpe M et al.
    Angiotensin II receptor blockers and myocardial infarction: deeds and misdeeds.
    J Hypertens. 2005 Dec;23(12):2113-8. Review.
  3. McDonald MA et al
    Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: systematic review.
    BMJ. 2005 Oct 15;331(7521):873. Epub 2005 Sep 23. Review.
  4. Abuissa H et al
    Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a metaanalysis of randomized clinical trials.
    J Am Coll Cardiol. 2005 Sep 6;46(5):821-6.
  5. Cheung BM et al
    Meta-analysis of large outcome trials of angiotensin receptor blockers in hypertension.
    J Hum Hypertens. 2006 Jan;20(1):37-43.
  6. Doulton TW et al
    Systematic review of combined angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade in hypertension.
    Hypertension. 2005 May;45(5):880-6. Epub 2005 Apr 4. Review.
  7. Baguet JP et al
    A meta-analytical approach to the efficacy of antihypertensive drugs in reducing blood pressure.
    Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5(2):131-40.
  8. Scheen AJ
    Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus. Part 1. A meta-analysis of randomised clinical trials.
    Diabetes Metab. 2004 Dec;30(6):487-96. Review.
  9. Madrid AH et al
    The role of angiotensin receptor blockers and/or angiotensin converting enzyme inhibitors in the prevention of atrial fibrillation in patients withcardiovascular diseases: meta-analysis of randomized controlled clinical trials.
    Pacing Clin Electrophysiol. 2004 Oct;27(10):1405-10
  10. Meredith PA et al
    A putative placebo comparison of the SCOPE and LIFE trials.
    J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2004 Jun;5(2):59-63.
  11. Hood WB Jr et al
    Digitalis for treatment of congestive heart failure in patients in sinus rhythm: a systematic review and meta-analysis.
    J Card Fail. 2004 Apr;10(2):155-64. Review.
  12. Siebenhofer A et al
    Angiotensin receptor blockers as anti-hypertensive treatment for patients with diabetes mellitus: meta-analysis of controlled double-blind randomized trials.
    Diabet Med. 2004 Jan;21(1):18-25. Review.
  13. Healey JS et al
    Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis.
    J Am Coll Cardiol. 2005 Jun 7;45(11):1832-9
  14. Lee VC et al
    Meta-analysis: angiotensin-receptor blockers in chronic heart failure and high-risk acute myocardial infarction.
    Ann Intern Med. 2004 Nov 2;141(9):693-704
  15. Brewster LM et al
    Systematic review: antihypertensive drug therapy in black patients.
    Ann Intern Med. 2004 Oct 19;141(8):614-27. Review.
  16. Dimopoulos K et al
    Meta-analyses of mortality and morbidity effects of an angiotensin receptor blocker in patients with chronic heart failure already receiving an ACE inhibitor (alone or with a beta-blocker).
    Int J Cardiol. 2004 Feb;93(2-3):105-11
  17. Strippoli GFM et al
    Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review
    BMJ, doi: 10.1136/bmj.38237.585000.7c (published 30 september 2004)
  18. Riflessioni sul Farmaco - Mensile della Commissione Terapeutica Regionale Toscana
    n. 3 Marzo 2006
  19. Oxman AD, Guyatt GH
    Validation of an index of the quality of review articles
    J Clin Epidemiol 1991;44:1271-78.
  20. Verma S, Strauss M
    Angiotensin receptors blockers and myocardial infarction. These drugs may increase myocardial infarction and patients may need to be told.
    BMJ 2004 329:1248
  21. Chobanian AV et al
    Seventh report of the joint national committee on preventionm detection, evaluation and treatment of high blood pressure: the JNC-VII report
    JAMA 2003 289:2560-72
  22. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.
    Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients.
    N Engl J Med 2000;342:145-53
  23. Fox KM
    Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study).
    Lancet 2003;362:782-8.
  24. The PEACE Trial Investigators.
    Angiotensin- converting- enzyme inhibition in stable coronary artery disease.
    N Engl J Med 2004;351:2058-68.
  25. Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM- Preserved trial
    Lancet 2003;362:777-81.
  26. Rutherford JD et al.
    Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial
    Circulation 1994; 90:1731-38.
  27. Teo K et al.
    ONTARGET/TRANSCEND Investigators.
    Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease
    (ONT ONTARGET/TRANSCEND) trials.
  28. Sleight P.
    The ONT ONTARGET/TRANSCEND trial programme: baseline data.
    Acta Diabetol 2005;42:S50-6.
  29. Egger M, Davey Smith G, Altman, DG
    Systematic Reviews in Health Care - Meta-analysis in context
    BMJ Books 2001 ISBN 0-7279-1488-X
Torna all'elenco dei corsi disponibili