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Diagnosi primaria e trattamento delle complicanze indotte dalla terapia con statine.
(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università degli Studi di Messina)

Le statine (inibitori dell’HMG-CoA reduttasi) rappresentano ormai la principale terapia per il controllo dei disordini lipidici. La somministrazione di statine è stata associata raramente ad effetti avversi gravi. Sono invece eventi piuttosto comuni le reazioni avverse lievi o le alterazioni di alcuni parametri di laboratorio. Si tratta comunque di effetti autolimitanti che generalmente non richiedono una definitiva sospensione della terapia.
Di seguito viene riassunta una review condotta da Seehusen e coll. (1) nella quale gli autori hanno analizzato la miopatia e l’incremento dei livelli di transaminasi, due tra le più comuni situazioni cliniche che potenzialmente possono causare l’insorgenza di ADR.

Miopatia.
Tra gli effetti avversi più comuni e potenzialmente pericolosi associati alla terapia con statine ci sono i disturbi muscolari (2), che variano da dolore o debolezza muscolare fino a rabdomiolisi.
Nell’agosto 2001, la cerivastatina venne ritirata dal commercio perchè associata ad un’incidenza di rabdomiolisi fatale superiore a 3 casi su un milione di prescrizioni (3).
La fisiopatologia alla base dei disordini muscolari da statine non è stata ancora ben chiarita ed è soggetta a numerosi dibattiti nella letteratura medico-scientifica (3,4).
Appare chiaro comunque che queste complicazioni sono dose dipendenti e spesso associate a numerosi fattori predisponenti (5).
L’American College of Cardiology (ACC), l’American Heart Association (AHA) ed il National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI), hanno definito la miopatia come un disturbo muscolare e ne hanno identificato tre tipi:

Queste complicazioni possono insorgere rapidamente dopo l’inizio della terapia oppure possono manifestarsi dopo diversi mesi.
Nella maggior parte dei trials randomizzati controllati, una percentuale variabile tra l’1 ed il 5% sia dei pazienti trattati col farmaco sia di quelli con placebo ha manifestato disturbi muscolari (4,5,7).
Durante i trials clinici con pravastatina (8) e con atorvastatina raramente sono state osservate miopatie gravi con incidenza non superiore al placebo (9).
C’è comunque da considerare che la maggior parte di questi studi sono stati effettuati su popolazioni altamente selezionate che possono non riflettere i pazienti che assumono le statine nella pratica clinica (10,11).
In base ai dati disponibili, l’incidenza di miopatia grave da statine appare inferiore ad 1/1000 e quella di rabdomiolisi fatale inferiore a 1/1.000.000 di prescrizioni (4).

Come comportarsi all’inizio della terapia.
Esistono fattori di rischio ben precisi per lo sviluppo di miopatia durante la terapia con statine. Tra questi bisogna considerare: età avanzata, alcolismo, bassa statura, insufficienza renale cronica, patologie epatiche, diabete ed ipotiroidismo (7,9). Sfortunatamente, alcuni di questi fattori di rischio contribuiscono alle indicazioni per le quali i farmaci ipocolesterolemizzanti vengono utilizzati. Molte di queste condizioni patologiche si manifestano più frequentemente nelle donne anziane, le quali rappresentano pertanto una categoria di pazienti cui porre particolare attenzione al momento dell’inizio della terapia (7). Per queste ragioni, nei pazienti ad alto rischio, la terapia con statine dovrebbe essere inizialmente effettuata a bassi dosaggi e dovrebbe essere mantenuta alla minima dose terapeutica in tutti i pazienti (4).
Numerosi farmaci, quando vengono somministrati in combinazione alle statine possono incrementare il rischio di miopatia. Questi includono: niacina, verapamil, amiodarone, ciclosporina, antifungini azolici, macrolidi e soprattutto fibrati (gemfibrozil su tutti). Anche il consumo di grandi quantitài di succo di pompelmo può rappresentare un importante fattore di rischio (4,5).
Tutti i pazienti nei quali viene iniziata la terapia con statine dovrebbero essere avvertiti riguardo la possibilità di sintomi muscolari e indotti a segnalare immediatamente l’eventuale insorgenza di dolore o di debolezza muscolare. La terapia con statine dovrebbe infine essere immediatamente interrotta nel caso di dolore muscolare severo o nel caso di colorazione marrone delle urine.
Il terzo rapporto dell’Adult Treatment Panel III (ATP III) (12) raccomanda di controllare i livelli di Creatin Kinasi (CK) prima di cominciare una terapia a base di statine, considerando comunque che l’incremento asintomatico dei livelli di CK è relativamente comune. Misurando i livelli di CK prima dell’inizio della terapia si può evitare di attribuire erroneamente la sua alterazione alla terapia stessa, nel caso di successivo coinvolgimento muscolare. Non è comunque chiaro cosa si debba fare nell’eventualità in cui i livelli di CK siano in partenza elevati. Inoltre sembra che questa raccomandazione non sia seguita da tutti i medici. Viene inoltre consigliato di valutare i livelli di TSH prima di iniziare la terapia in quanto un ipotiroidismo non trattato, non soltanto può favorire l’insorgenza di miopatia, ma può di per sé incrementare i livelli di colesterolo (3,13).
I pazienti dovrebbero essere interrogati riguardo l’insorgenza di sintomi muscolari da 6 a 12 settimane dopo l’inizio della terapia e ad ogni visita successiva (14). Alcune autorità raccomandano di interrompere la terapia prima di essere sottoposti ad interventi chirurgici maggiori o prima di effettuare attività estenuanti quali la maratona (4,6).

Monitoraggio dei livelli di CK
Alcuni medici decidono di effettuare controlli periodici dei livelli di CK, nonostante l’utilità di questa pratica non sia stata ancora del tutto chiarita (15,16). I livelli di CK tendono ad aumentare rapidamente e non gradualmente nella miopatia severa, pertanto risulta improbabile che uno screening possa essere benefico (2). L’ACC, l’AHA e l’NHLBI, non considerano essenziale effettuare il monitoraggio routinario della CK nei pazienti che assumono statine. Sniderman (16) ha inoltre discusso in maniera saliente il fatto che il monitoraggio continuo della CK può essere potenzialmente pericoloso poiché può indurre i medici a sospendere l’uso delle statine in pazienti ad elevato rischio di eventi cardiovascolari. È stato inoltre dimostrato che alcuni pazienti possono avere livelli di CK normali pur manifestando evidenze istologiche di miopatia. Phillips e coll.(17) hanno riportato uno studio condotto su quattro pazienti senza variazioni nei livelli di CK, che hanno manifestato alterazioni patologiche riconducibili a miopatia dopo una biopsia muscolare L’effetto è comparso in seguito all’assunzione di statine, si è risolto quando i farmaci sono stati sostituiti col placebo e si è ripresentato al momento in cui la terapia è stata ripresa.

Valutazione dei disturbi
Quando un paziente in terapia con statine lamenta dolore o debolezza muscolare, si dovrebbe effettuare una anamnesi accurata per valutare l’eventuale predisposizione alla miopatia, nonché un esame fisico focalizzato a valutare lo stato di debolezza muscolare alla palpazione e manifestazioni coerenti con altre cause di miopatia. Dovrebbero inoltre essere evidenziate altre causa quali esercizio fisico estenuante. Inizialmente dovrebbero essere valutati i livelli di CK e di TSH (6). Se il paziente presenta urine scure o se i suoi livelli di CK sono eccessivamente elevati dovrebbero essere valutati la funzionalità renale ed i livelli di mioglobina nel sangue. Infine dovrebbero essere prese in considerazione altre possibili cause di miopatia.

Opzioni terapeutiche
Nei pazienti affetti da mialgie che non presentano incremento dei livelli di CK, la continuazione della terapia alla stessa dose o a dosaggi inferiori può rappresentare un’opzione ragionevole, almeno finché i sintomi siano tollerabili e non progressivi. Nei pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari questa sembra essere l’opzione più saggia (18). In alternativa, si può sospendere il farmaco fino alla risoluzione dei sintomi (6). Alcuni operatori sanitari possono scegliere anche di sostituire la statina o eventualmente utilizzare un’altra classe di farmaci (4). Le stesse opzioni valgono anche per i pazienti con incremento dei livelli di CK da lieve a moderato. Nei casi in cui la terapia venga continuata nonostante l’incremento dei livelli di CK, i pazienti dovrebbero sapere che se compaiono urine scure o se i sintomi peggiorano la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Risoluzione dei disturbi
I disturbi muscolari associati all’uso di statine generalmente si risolvono in un periodo compreso da pochi giorni ad alcune settimane dopo la sospensione del farmaco (13).
Vi sono stati dei casi isolati di incremento dei livelli di CK per mesi o anni (7). Nei pazienti che manifestano mialgia o miosite la ripresa del farmaco, al momento della risoluzione dei sintomi, viene ben tollerata (6). La terapia deve comunque essere possibilmente ripresa alla dose più bassa.
Nei pazienti con marcato incremento dei livelli di CK o con mioglobinuria, la terapia dovrebbe essere interrotta il più presto possibile ed il paziente dovrebbe essere controllato per verificare la presenza di insufficienza renale.
I pazienti con rabdomiolisi ed insufficienza renale dovrebbero essere ricoverati in ospedale per ulteriori trattamenti. Nei pazienti senza insufficienza renale si può procedere ad una terapia domiciliare fino alla risoluzione dei sintomi. In questi pazienti la ripresa del farmaco dovrebbe essere effettuata su decisione individuale valutando il rapporto rischio/beneficio che la sua risomministrazione può comportare (4,6).

Ruolo del coenzima Q10
Non è stato ancora ben chiarito quali siano le cause della miopatia associata all’uso di statine. Un ruolo centrale è stato recentemente assegnato al coenzima Q10 (CoQ10 o ubichinone). Sembra che le statine inducano una sua deficienza acquisita (19,20). Tale enzima è essenziale per la sintesi di ATP a livello mitocondriale ed esercita un effetto antiossidante a livello delle membrane lipidiche e mitocondriali (4,19). La deficienza acquisita di tale enzima può portare a miopatia attraverso un’inibizione della biosintesi di colesterolo (21,22). La deficienza del CoQ10 indotta dalle statine presenta una maggiore prevalenza nei pazienti con preesistente carenza di ubichinone quali anziani (il CoQ10 si riduce con l’età) (23,24), pazienti con scompenso cardiaco congestizio o quelli con difetti mitocondriali mascherati (3).
La deficienza di CoQ10 può essere corretta quando l’apporto dietetico è insufficiente (24). All’inizio della terapia con statine si può considerare una terapia profilattica con CoQ10 (da 60 a 120 mg/die) (3,19,24). Per il trattamento delle mialgie si può temporaneamente sospendere il farmaco ed effettuare un trattamento con CoQ10 prima di reintrodurre la statina. Se la sintomatologia è dovuta ad una deficienza di CoQ10, la sua somministrazione può favorire un miglioramento dei sintomi in un periodo compreso fra 3 giorni ed 8 settimane (3,19,24).
I supplementi di CoQ10 sono generalmente ben tollerati. Infatti, nonostante il CoQ10 induca disturbi gastrointestinali in meno dell’1% dei pazienti trattati, non sono stati riportati negli studi clinici effetti avversi di una certa consistenza. In alcuni case report sono state segnalate interferenze col warfarin ed un effetto sinergico con i farmaci antipertensivi (25).

Co-terapia con i fibrati
Secondo l’ATP III, un buon metodo per controllare i livelli di trigliceridi nel sangue consiste nell’effettuare terapie combinate (6,26). Tuttavia, la somministrazione concomitante di fibrati, in particolare il gemfibrozil, e statine può incrementare l’incidenza di effetti tossici gravi a carico dei muscoli. I pazienti sottoposti a terapie combinate devono essere seguiti più attentamente allo scopo di valutare l’insorgenza di segni e sintomi associati a problemi muscolari (5).
Le ragioni che causano un incremento dell’incidenza di effetti avversi durante le terapie combinate non sono chiare; sembra comunque che i fibrati inducano un incremento dei livelli sierici di statine (27). Questo effetto non sembra manifestarsi col fenofibrato per cui la somministrazione concomitante di statine e fenofibrato sembra essere meno rischiosa dal punto di vista della tossicità muscolare rispetto all’associazione statine/gemfibrozil. Sulla base dei dati provenienti dal sistema di segnalazione di eventi avversi della Food and Drug Administration (FDA) si può notare come l’associazione tra fenofibrato e statine induca un’incidenza di eventi avversi muscolari 15 volte inferiore rispetto a quella che si osserva associando le statine al gemfibrozil (28).

Tossicità epatica
Si raccomanda di effettuare all’inizio della terapia, e successivamente con cadenza periodica, un monitoraggio degli enzimi epatici. Nei trials clinici, un lieve incremento delle transaminasi è risultato comune sia nei gruppi in trattamento con statine sia nei gruppi di controllo. Effetti epatotossici gravi associati all’uso di statine sono comunque rari.
Monitoraggio delle transaminasi
L’FDA ed i produttori raccomandano di controllare i valori di transaminasi prima di iniziare un trattamento con statine, dopo 12 settimane dall’inizio della terapia, ad ogni incremento della dose di farmaco assunta e, in seguito, periodicamente. Molti medici seguono queste raccomandazioni (15,29). Non esistendo dati che possano supportare un’associazione tra incremento degli enzimi epatici ed epatotossicità, la necessità di effettuare controlli routinari delle transaminasi rimane discutibile (30). Per contro, la presenza di sintomi precoci, quali prurito o ittero, che sono compatibili con effetti epatotossici, può rappresentare la motivazione più plausibile per effettuare ulteriori test di laboratorio.
Nei pazienti che presentano elevati livelli basali di transaminasi, esiste la possibilità che la somministrazione di statine incrementi significativamente i livelli sierici degli enzimi epatici. È stato comunque osservato che gli individui con elevati livelli basali delle transaminasi non presentano un maggior rischio di epatotossicità da statine (31). Tuttavia, nei pazienti con preesistenti patologie epatiche o sottoposti alla somministrazione di farmaci epatotossici è necessario effettuare un monitoraggio routinario delle transaminasi sieriche (32).
Incremento dei livelli di transaminasi
Il termine “transaminiti” indica una deplezione di enzimi epatici senza epatotossicità, che si manifesta nei pazienti sottoposti a terapie farmacologiche (30). Un incremento asintomatico dei livelli di transaminasi fino a 3 volte i valori normali, si manifesta in una percentuale variabile dall’1 al 3% dei pazienti ed è solitamente dose dipendente (30,33). Si ritiene che questo incremento si manifesti più comunemente nei primi tre mesi di terapia ma può comunque verificarsi in ogni momento (7,27). L’insufficienza epatica è un evento idiopatico che si manifesta raramente durante la terapia con statine (16). Le transaminiti asintomatiche non vengono considerate una causa di insufficienza epatica ed è improbabile che si possa impedire l’insorgenza di questo effetto avverso solamente effettuando degli esami di laboratorio (16,18). Inoltre le transaminiti non si manifestano solo durante le terapie con statine ma possono essere associate a tutte le classi di farmaci ipocolesterolemizzanti. Ciò lascia ipotizzare che l’incremento sia secondario alle variazioni del metabolismo lipidico indotto da questi farmaci piuttosto che ad un effetto tossico diretto. È possibile che tali farmaci, agendo sulle membrane cellulari, determinino una deplezione di enzimi epatici con conseguente insorgenza di transaminiti (34).

Opzioni terapeutiche
Nei pazienti con incrementati livelli di transaminasi, osservati durante le analisi di routine, l’appropriato responso dipenderà dal grado di incremento, dai sintomi del paziente e dalla necessità di effettuare la terapia con statine. Il primo passo da compiere consiste nella ripetizione del test, da effettuare entro 3 mesi nel caso di incremento lieve ed entro 1 settimana nel caso di incremento grave (35). Nella maggior parte dei casi questi disturbi si risolvono nel giro di una settimana senza che ci sia la necessità di interrompere il trattamento (7). Incrementi transitori sono comuni e clinicamente irrilevanti.
Se l’incremento perdura ma i livelli di transaminasi rimangono inferiori alle 3 volte rispetto al limite normale superiore, non c’è la necessità di interrompere la terapia, sebbene sia giustificato effettuare dei controlli più frequenti. I pazienti con incremento persistente dei livelli sierici di transaminasi dovrebbero essere interrogati riguardo i sintomi riportati. Inoltre, dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità che i pazienti presentino patologie epatiche nascoste e dovrebbero essere eseguite ulteriori valutazioni allo scopo di escludere la presenza di patologie virali o derivanti dall’abuso di bevande alcoliche (7,36).
Nei casi di incremento dei livelli sierici di transaminasi 3 volte superiori al limite normale superiore è necessario ridurre la dose di farmaco somministrato o addirittura interrompere la terapia. L’incremento dei livelli sierici di transaminasi conseguente all’uso di statine generalmente si risolve entro 6 settimane dalla sospensione della terapia. La ripresa del farmaco dovrebbe essere effettuata sulla base del rapporto rischio/beneficio (36). La presenza di segni o sintomi di insufficienza epatica dovrebbe comportare l’immediata sospensione della terapia con statine ed il ricorso ad un medico specialista (7).

Altri possibili effetti avversi
Depressione, irrequietezza e/o tendenze al suicidio
Studi osservazionali e meta-analisi hanno evidenziato delle associazioni tra statine e depressione, irrequietezza e/o tendenze al suicidio (37). Studi recenti hanno comunque smentito queste associazioni (38).
Cancerogenicità
Per quanto concerne la potenziale cancerogenicità derivante dall’uso prolungato di statine, trials clinici randomizzati e meta-analisi non hanno evidenziato alcuna associazione tra esposizione alle statine (per un periodo compreso tra i 4 ed i 6 anni) ed aumento del rischio di cancro sia fatale che non fatale (8,10,39). Rimane comunque la necessità di effettuare studi prospettici a tal riguardo.
Uno studio effettuato sulla popolazione danese ha mostrato che, nei pazienti sottoposti a somministrazione di statine per un periodo superiore ai 13 anni, si ha una riduzione del rischio di insorgenza di cancro. L’atorvastatina e la fluvastatina sono in grado di inibire in vitro la crescita di cancro al seno sebbene nessun trial clinico abbia preso in considerazione il potenziale antitumorale delle statine (40).
Memoria
I dati relativi all’impatto delle statine sulla cognizione sono conflittuali. Numerosi case report hanno evidenziato la possibilità che si manifesti un declino cognitivo dopo l’inizio della terapia con statine (41). Una meta-analisi realizzata da Etminan e coll. (42) ha mostrato un minor rischio di declino cognitivo nei pazienti che assumono statine. Attualmente è in corso uno studio randomizzato atto a valutare gli effetti cognitivi indotti dalle statine (43).
Scompenso cardiaco diastolico.
È stata inoltre ipotizzata una associazione avversa tra uso di statine e scompenso cardiaco diastolico. La somministrazione di statine nei pazienti affetti da scompenso cardiaco congestizio non è stata ben studiata a causa del fatto che i pazienti affetti da tale patologia vengono solitamente esclusi dalla maggior parte dei trials clinici (44). Alcuni studi hanno evidenziato che una riduzione dei livelli sierici di colesterolo è indipendentemente associata ad un peggioramento della prognosi nei pazienti affetti scompenso cardiaco congestizio (45). Rimane comunque controverso se le statine peggiorino o meno tale patologia. Attualmente numerosi ampi trials prospettici sono in corso di svolgimento allo scopo di comprendere gli effetti delle statine nello scompenso cardiaco congestizio (46).

Terapia con statine nei bambini
Il trattamento dell’ipercolesterolemia nei bambini sta diventando sempre più comune. Sembra che le statine siano piuttosto sicure ed efficaci nei bambini di età superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia familiare (47,48,49).

Bibliografia

  1. Seehusen DA, et al. Primary evaluation and management statin therapy complications. South Med J. 2006;99:250-6.
  2. Maron DJ, et al. Current perspectives on statins. Circulation 2000;101:207–13.
  3. Baker SK, Tarnopolsky MA. Statin myopathies: pathophysiologic and clinical perspectives. Clin Invest Med 2001;24:258–72.
  4. Thompson PD, et al. Statin-associated myopathy. JAMA 2003;289:1681–90.
  5. Fine D. Statin-Related Muscle Toxicity. Adv Stud Med 2003;3:554–60.
  6. Pasternak RC, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation 2002; 106:1024–28.
  7. Black DM. A general assessment of the safety of HMG CoA reductase inhibitors (statins). Curr Atheroscler Rep 2002;4:34–41.
  8. Pfeffer MA, et al. Safety and tolerability of pravastatin in long-term clinical trials. Circulation 2002;105:2341–6.
  9. Federman DG, et al. Fatal rhabdomyolysis caused by lipid-lowering therapy. South Med J 2001;94:1023–6.
  10. Downs JR, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS: Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615–22.
  11. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–89.
  12. Expert Panel on Detection E, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Final Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Vol. 2004: National Heart Blood and Lung Institute, 2002.
  13. Miller LJ. Postpartum depression. JAMA 2002;287:762–5.
  14. Expert Panel on Detection E, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486–97.
  15. Weismantel D, Danis P. Clinical inquiries: what laboratory monitoring is appropriate to detect adverse drug reactions in patients on cholesterollowering agents? J Fam Pract 2001;50:927–8.
  16. Sniderman AD. Is there value in liver function test and creatine phospokinase monitoring with statin use? Am J Cardiol 2004; 94(suppl): 30F–34F.
  17. Phillips PS et al. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med 2002;137:581–5.
  18. Waters D. Statins and safety: applying the results of randomized trials to clinical practice. Am J Cardiol 2003;92:692–5.
  19. Wortmann RL. Lipid Lowering Agents and Myopathy. Curr Opin Rheumatol 2002;14:643–7.
  20. Nawarskas J. HMG-CoA reductase inhibitors and coenzyme Q10. Cardiol Rev 2005;13:76–9.
  21. Chiang C, Pella D, Singh R. Coenyzme Q10 and adverse effects of statins. J Nutr Environ Med 2004;14:17–28.
  22. Rundek T, et al. Atorvastatin decreases the coenzyme Q 10 level in the blood of patients at risk for cardiovascular disease stroke. Arch Neurol 2004;61:889–92.
  23. Langsjoen PH, Langsjoen AM. The clinical use of HMG CoA-reductase inhibitors and the associated depletion of CoQ10: a review of animal and human publications. BioFactors 2003;18:101–11.
  24. Murray M. Encyclopedia of Nutritional Supplements. Rocklin, CA: Prima Health, 1996.
  25. Coenzyme Q10 monograph. Vol. 2005: Natural Medicines Comprehensive Database, 2005.
  26. Simons LA, Sullivan DR. Lipid-modifying drugs. Med J Aust 2005;182: 286–9.
  27. Bolego C, et al. Safety considerations for statins. Curr Opin Lipidol 2002;13:637–44.
  28. Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin versus gemfibrozil + any statin. Am J Cardiol 2005;95: 120–2.
  29. Smith CC, et al. Screening for statin-related toxicity: the yield of transaminase and creatine kinase measurement in a primary care setting. Arch Intern Med 2003;163:688–92.
  30. Gotto AM Jr. Safety and statin therapy: reconsidering the risks and benefits. Arch Intern Med 2003;163:657–9.
  31. Chalasani N, et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterol 2004;126:1287–92.
  32. Tice S, Parry D. Medications that require hepatic monitoring. Hosp Pharm 2001;36:456–64.
  33. Hsu I, Spinler SA, Johnson NE. Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-CoA reductase inhibitor monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolmia. Ann Pharmacother 1995;29:743–59.
  34. Tolman KG. The liver and lovastatin. Am J Cardiol 2002;89:1374–80.
  35. Limdi JK, Hyde GM. Evaluation of abnormal liver function tests. Postgrad Med J 2003;79:307–12.
  36. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000;342:1266–71.
  37. Muldoon MF, et al. Lowering cholesterol concentrations and mortality: a quantitative review of primary prevention trials. BMJ 1990;301:309–14.
  38. Muldoon MF, et al. Cholesterol reduction and non-illness mortality: meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ 2001;322:11–5.
  39. Bjerre LM, LeLorier J. Do statins cause cancer? a meta-analysis of large randomized clinical trials. Am J Med 2001; 110: 716–23.
  40. Muck AO, et al. Inhibitory effect of statins on the proliferation of human breast cancer cells. Int J Clin Pharmacol Ther 2004;42:695–700.
  41. Wagstaff LR, et al. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy 2003;23:871–80.
  42. Etminan M, et al. The role of lipid-lowering drugs in cognitive function: a meta-analysis of observational studies. Pharmacotherapy 2003;23:726–30.
  43. Golomb BA, Criqui MH, White HL, Dimsdale J. The UCSD Statin Study: a randomized controlled trial assessing the impact of statins on selected noncardiac outcomes. Control Clin Trials 2004;25:178–202.
  44. Maggioni PA. Debate: Should Statins be Used in Patients with Heart Failure. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:266–7.
  45. Rauchhaus M, et al. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42:1933–40.
  46. Packard C. Improving outcomes through statin therapy: a review of ongoing trials. Eur Heart J 2004;(Suppl A):A28–A31.
  47. Rodenburg J, et al. Familial hypercholesterolemia in children. Curr Opin Lipidol 2004;15:405–11.
  48. Stein EA, et al. Efficacy and safety of lovastatin in adolescent males with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA 1999;281:137–44.
  49. de Jongh S, et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial with simvastatin. Circulation 2002;106:2231–7.

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