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Antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e rischio di sanguinamento
Carlo Manfredi, Medico di medicina generale, specialista in farmacologia clinica, membro della Commissione Terapeutica della Regione Toscana, Presidente Ordine dei Medici Chirurghi e Odontoiatri della Provincia di Massa Carrara

La serotonina o 5-idrossi-triptamina (5-HT), un importante neuromediatore del Sistema Nervoso Centrale, esercita anche una attività proaggregante piastrinica e vasocostrittrice. Le piastrine non sono in grado di sintetizzare autonomamente la serotonina ma catturano quella presente in circolo attraverso un trasportatore di membrana e la depositano in granuli secretori dai quali viene rilasciata quando la piastrina viene attivata. Gli antidepressivi (AD) che inibiscono la ricaptazione della serotonina bloccano anche il trasportatore di membrana delle piastrine compromettendone la funzione nei processi di emostasi ^(1,2). La ridotta funzionalità piastrinica risultante dalla somministrazione di un inibitore selettivo del reuptake della serotonina (SSRI) può svolgere un ruolo protettivo nella profilassi degli eventi cardiovascolari, ma espone i pazienti che li assumono ad un maggior rischio di episodi di sanguinamento rispetto ai soggetti in trattamento con AD sprovvisti di questo meccanismo di azione ^(2,3).
Studi di competizione con radioligandi hanno permesso di distinguere tre gruppi di AD in relazione alla capacità elevata, intermedia e bassa di inibire la ricaptazione della serotonina (Serotonin Reuptake Inhibition [SRI]) a livello dei trasportatori di membrana (tabella 1) ⁽⁴⁾.

Risultati degli studi osservazionali
Gli studi osservazionali hanno preso in esame principalmente i sanguinamenti del tratto
gastrointestinale superiore, quelli intracranici e quelli riscontrabili durante gli interventi chirurgici e hanno stabilito un legame fra il livello di inibizione della ricaptazione della serotonina e il rischio emorragico ^(3,4).
Uno studio ha valutato il rischio di sanguinamenti anomali in relazione all’AD impiegato ed alla sua interferenza con la ricaptazione della serotonina ⁽⁵⁾.
Il rischio di ricovero per sanguinamento è risultato maggiore nel gruppo trattato con AD ad elevata inibizione della ricaptazione rispetto ai pazienti che assumevano AD a bassa SRI (odds ratio [OR]=2.6), mentre il rischio nel gruppo trattato con AD a SRI intermedia si è attestato su valori inferiori ma più alti di quelli del gruppo in trattamento con AD a bassa SRI (OR=1.9). Le donne che assumono SSRIs ad elevata SRI presentano un rischio di sanguinamento uterino anomalo aumentato di 3 volte rispetto a quelle che sono in trattamento in AD a bassa SRI.
Anziani in trattamento con paroxetina, fluoxetina, clomipramina (AD a SRI elevato) sottoposti a chirurgia ortopedica presentano un incremento del rischio di trasfusione di 3,7 volte maggiore rispetto ai controllo ⁽⁶⁾. In un altro studio, nei pazienti che assumevano paroxetina, fluoxetina, sertralina e clomipramina, è stato rilevato un rischio più elevato di incorrere in un sanguinamento gastrointestinale superiore a confronto dei pazienti che assumevano AD a bassa SRI come bupropione, nortriptilina e desipramina. Il rischio era più elevato nei pazienti con anamnesi positiva per sanguinamento gastrointestinale da FANS, nei pazienti che assumevano anche aspirina e negli ultraottantenni ⁽⁷⁾.
Uno studio caso-controllo su una popolazione di 69.593 pazienti che avevano ricevuto un totale di 435.021 prescrizioni di farmaci ha preso in esame i 1651 pazienti con sanguinamento del tratto gastroenterico superiore di età compresa fra 40 e 79 anni confrontandoli con 10.000 controlli paragonabili per età e sesso che non avevano presentato sanguinamento ed estratti a random da un database del servizio sanitario inglese ⁽⁸⁾. L'incidenza dei casi di sanguinamento del tratto gastroenterico superiore occorsi durante l'uso "corrente" di SSRI è stata stimata in 1 caso per 8000 prescrizioni o in 1 caso per 1300 utilizzatori di AD (tabella 2).
Il rischio relativo di sanguinamento in pazienti che avevano assunto un SSRI nei 30 giorni precedenti in assenza di concomitante trattamento con aspirina, anticoagulanti o corticosteroidi, è risultato di 2,6 volte superiore rispetto ai controlli. Il rischio di sanguinamento del tratto gastroenterico superiore per l’assunzione di FANS in monoterapia, senza somministrazione di SSRI, è risultato pari a 3,7 (95%CI: 3,2-4,4) rispetto a coloro che non utilizzavano né FANS né SSRI.
Il rischio relativo di sanguinamento è risultato inoltre di 15,6 (95% CI, 6,6-36,6) per l’associazione di SSRI e FANS e di 7,2 (95% CI, 3,1–17,1) per l’associazione di SSRI con aspirina rispetto ai controlli. Questi effetti non apparivano modificati dall’età, dal sesso, dalla dose e dalla durata del trattamento ⁽⁸⁾.

Uno studio di coorte danese ⁽⁹⁾ ha valutato 26.005 soggetti entro 90 giorni dalla prescrizione di farmaci antidepressivi riscontrando un rischio di ospedalizzazione per sanguinamento gastrointestinale superiore tra gli utilizzatori di AD rispetto a coloro che non ne facevano uso. Fra i pazienti che assumevano AD da soli (fluoxetina, paroxetina o sertralina [ad elevato SRI], fluvoxamina o citalopram [a SRI intermedio]) o clomipramina (ad elevato SRI), l’incidenza di ricoveri per sanguinamento gastrointestinale ha mostrato un eccesso di 3,1 episodi di sanguinamento per 1.000 trattamenti/anno rispetto ai pazienti che assumevano AD che non inibiscono la ricaptazione della serotonina. L'uso di aspirina a basse dosi o di altri FANS ha comportato un aumento del rischio rispetto ai non utilizzatori. L'impiego di AD privi di azione sui recettori della serotonina (amoxapina, desipramina, maprotilina, mianserina, nortriptilina e trimipramina) non è stato associato ad un aumento significativo del rischio di sanguinamento gastrointestinale superiore (RR = 1,8) ⁽⁹⁾.
Il rischio di sanguinamento non dipende dalla durata della terapia, infatti, in uno studio osservazionale di coorte di ampie dimensioni ⁽¹⁰⁾ è stato riscontrato che l’incidenza di sanguinamento ad un mese dall’inizio della terapia con SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) non differisce significativamente da quella riscontrata a 2 e a 6 mesi di trattamento. In due studi retrospettivi non è stato rilevato alcun incremento di emorragie intracraniche nei pazienti in trattamento con SSRI ^(11,12). Il passaggio transplacentare degli SSRI può causare fenomeni emorragici nel neonato ⁽²⁾.

Osservazioni metodologiche
Dato che gli studi sulla correlazione esistente tra uso di SSRI e sanguinamento gastrointestinale sono in prevalenza di tipo osservazionale, le loro conclusioni potrebbero essere inficiate da eventuali fattori di confondimento e lo scarso numero di eventi rilevati e il fatto che non tutti i casi di sanguinamento vengono ricoverati potrebbe rendere imprecisa la stima del rischio. Tuttavia gli studi più recenti hanno tenuto in debito conto i fattori di confondimento come, ad esempio, i trattamenti concomitanti (es. corticosteroidi, anticoagulanti, aspirina o altri FANS), la presenza di patologie sottostanti o di altri fattori che possono essere associati sia con la depressione che col sanguinamento gastrointestinale superiore (es. le privazioni sociali o l'alcolismo), mettendo in atto gli aggiustamenti necessari. Il rischio di sanguinamento sembra comunque derivare direttamente dall’impiego di SSRI, infatti, i soggetti che ne avevano fatto uso in precedenza mostrano un rischio uguale a quello di coloro che non li avevano mai utilizzati. Questo dato significa che la malattia per la quale si impiega il farmaco SSRI non è collegata al rischio di sanguinamento e il suo verificarsi deriva interamente dal farmaco adottato ^(5,13).

Conclusioni
Il rischio di sanguinamento da SSRI è nettamente aumentato negli ultimi anni principalmente a causa dell’incremento della prescrizione di questi farmaci ed al crescente uso concomitante di aspirina, di FANS, di bloccanti del recettore dell’angiotensina II (sartani) ⁽²⁾ e del trattamento più aggressivo con antiaggreganti (es aspirina più clopidogrel) dopo eventi coronarici e dopo ictus ischemico ^(2,13).
Nei pazienti a rischio elevato di sanguinamento è preferibile prescrivere un AD con bassa SRI.
Nei pazienti in terapia con AD ad elevata inibizione della ricaptazione della serotonina è preferibile non associare né FANS nè aspirina, ma se l’associazione è indispensabile è meglio adottare dosaggi molto bassi dei FANS e dell’aspirina o passare a AD con bassa SRI ^(3,13).

Il rischio di sanguinamento gastrico da FANS è dovuto al danno che questi farmaci procurano sui meccanismi di difesa della mucosa gastrica. L’interferenza degli SSRI con i meccanismi di emostasi (ridotta aggregazione piastrinica e vasocostrizione) potenzia la gastrolesività dei FANS. L’aspirina assomma al danno sulla mucosa l’azione antiaggregante dovuta all’inibizione della produzione di trombossano potenziata dalla ridotta liberazione di serotonina procurata dagli SSRI ⁽²⁾.
Il rischio addizionale assoluto di un sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore che necessiti di ricovero a seguito della somministrazione di un SSRI in monoterapia è di 1 ogni 300 pazienti trattati per un anno. Se l’SSRI viene prescritto in associazione con aspirina il rischio aumenta (1 per 200/anno) e aumenta ancora (1 per 80/anno) se si associa un FANS (tabella 3).
E’ interessante notare che il rischio di sanguinamento nel caso di assunzione di un FANS in monoterapia è di 1 per 200/anno.
Il maggior rischio di sanguinamento da FANS è riscontrabile in soggetti di età superiore a 65 anni, in presenza di anamnesi positiva per ulcera peptica o per sanguinamento gastrointestinale, nei pazienti defedati, nei pazienti in trattamento con farmaci a rischio elevato di sanguinamento (warfarin e altri anticoagulanti orali) e con i corticosteroidi. I farmaci impiegati in prevenzione delle complicanze da FANS a livello gastrico hanno dimostrato di ridurre il danno endoscopicamente rilevabile ma non di ridurre le emorragie gravi ^(2,3,13).
La prescrizione di una gastroprotezione nei pazienti che assumono gli SSRI in monoterapia non è in genere indicata. Ma se il rischio di sanguinamento diventa particolarmente elevato come nei pazienti molto anziani , specie se ultraottantenni, o con storia di emorragia gastrointestinale o se gli SSRI sono associati ai FANS o all’aspirina, il ricorso alla gastroprotezione può essere giustificato ⁽¹³⁾. Ad oggi non sono disponibili studi che abbiano valutato un effetto protettivo dell’impiego di gastroprotettori nella profilassi del sanguinamento associato all’uso di SSRI da soli o in associazione a FANS. Tuttavia il fatto che gli SSRI rientrano nella lista dei farmaci gastrolesivi impone un atteggiamento favorevole alla gastroprotezione nei soggetti che ricevono l’associazione di un SSRI con un FANS o con l’aspirina anche nei soggetti di età inferiore ai 65 anni. Sebbene gli AD a bassa SRI, come la mirtazapina, possano essere associati ad un rischio basso di sanguinamenti anomali, i dati disponibili non permettono di giungere a conclusioni certe. Si attendono studi che definiscano il trattamento antidepressivo più appropriato nei pazienti a rischio di sanguinamento.

Indicazioni esecutive

Bibliografia

1. Hergovich N, et al .  Paroxetine decreases platelet serotonin storage and platelet function in human beings. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 435–442
2. Serebruany VL. S elective serotonin reuptake inhibitors and increased bleeding risk: are we missing something? Am J Med 2006; 119: 113-16
3. Mansour A,   et al. Which patients taking SSRIs are at greatest risk of bleeding? J Fam Practice 2006; 55: 206-8.
4. Baldessarini RJ. Drug therapy of depression and anxiety disorders. In Brunton LL, Lazo JS and Parker KL Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics 11 th ed 2006 McGraw-Hill New York.
5. Meijer WE, et al .  Association of risk of abnormal bleeding with degree of serotonin reuptake inhibition by antidepressants.  Arch Intern Med 2004; 164: 2367–2370
6. Movig KL, et al .  Relationship of serotonergic antidepressants and need for blood transfusion in orthopedic surgical patients.  Arch Intern Med 2003; 163: 2354–2358
7. van Walraven C, et al .  Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort study. BMJ 2001; 323: 655–658
8. de Abajo FJ, et al .  Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 1999; 319: 1106–1109
9. Dalton SO, et al .  Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding: a population-based cohort study.  Arch Intern Med 2003; 163: 59–64
10. Layton D, et al .  Is there an association between selective serotonin reuptake inhibitors and risk of abnormal bleeding? Results from a cohort study based on prescription event monitoring in England.  Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 167–176
11. de Abajo FJ, et al .  Intracranial haemorrhage and use of selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 43–47
12. Bak S, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of stroke: a population-based case-control study. Stroke 2002; 33: 1465–1473
13. Patron C, Ferrier IN. SSRIs and gastrointestinal bleeding. BMJ 2005; 334: 529-30

Link utili:

• Sanguinamento del tratto gastroenterico superiore da inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
• Sanguinamento da inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI)

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