Dall’ALLHAT all’ASCOT-BPLA - diuretici ? Vecchi e nuovi equivoci

Saffi Giustini ¹, Alessandro Battaggia ²
¹. Commissione Terapeutica Regione Toscana, SIMG Area Farmaco; ². Consulente Dipartimento Farmaceutico ULSS 20 Veneto, SIMG Area Farmaco.

PREMESSA
Dagli anni ‘90 l’approccio alla prevenzione cardiovascolare è profondamente cambiato e ad oggi le principali linee guida – raccomandazioni - orientano la classe medica (soprattutto i medici di medicina generale) ad una prevenzione primaria rivolta a una valutazione del rischio cardiovascolare complessivo. In genere queste strategie mirano ad identificare per ciascun fattore di rischio i livelli di esposizione necessari ad iniziare un trattamento e/o i cut-off di esposizione da rispettare nel tempo.
Questo metodo permette al medico, nella scelta della terapia ⁽¹⁾, di valutare il peso di ciascun fattore di rischio in relazione sia al tipo e alla gravità dell' esposizione sia alle caratteristiche individuali del singolo paziente.
Tutte le LG concordano sulla opportunità di far precedere e/o associare alla terapia farmacologica un intervento sugli stili di vita (CeVEAS, aprile 2006).
Lo scopo prioritario di un trattamento antipertensivo è di ridurre i livelli pressori al di sotto di valori soglia (livelli target). In linea generale le linee guida in cui si raccomanda di trattare il paziente in base al profilo di rischio complessivo (strategia “Hig Baseline Risk Based”) raccomandano valori soglia più elevati delle linee guida rivolte a trattare l’ipertensione come singolo fattore di rischio (strategia “Single Risk Factor Based”).

La recente pubblicazione a giugno 2006 delle linee guida sul management dell’ipertensione NICE 2006 con il supporto della British Hypertension Society, hanno già prodotto una serie di commenti.
Inoltre nelle discussioni e commenti fra i medici pratici, si rilevano ancora vecchi e nuovi pregiudizi soprattutto sulla categoria dei diuretici, rafforzati anche dalla pubblicazione dello studio ASCOT-BPLA e delle sue conclusioni ( “ Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendromethiazide as required, in the Aglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial”. Björn Dahlöf, Peter S Sever, Neil R Poulter, Hans Wedel, D Gareth Beevers, Mark Caul.eld, Rory Collins, Sverre E Kjeldsen, Arni Kristinsson, ordon T McInnes, Jesper Mehlsen, Markku Nieminen, Eoin O´Brien, Jan Östergren, for the ASCOT investigators Lancet 2005; 366: 895–906).
Si tratta di uno “studio di superiorità” basato su una ipotesi chiara: «l’amlodipina (eventualmente associata a perindopril) è più efficace dell’atenololo (eventualmente associato a bendrofluazide) nel ridurre l’incidenza di morti coronariche e infarti non fatali? ».
Nello studio sono stati reclutati 19342 pazienti ipertesi a moderato (pag. 601 del lavoro originale) rischio cardiovascolare.
L’end-point primario era rappresentato dall’outcome combinato «morti CHD + Infarti non fatali».
End-point secondari erano: mortalità da tutte le cause, stroke, outcome combinato “morti CHD + infarti non fatali esclusi infarti silenti”, tutti gli eventi e le procedure CHD, morti cardiovascolari, scompenso cardiaco fatale e non fatale.
Il 40% dei pazienti ha assunto anche altri farmaci oltre ai due assegnati dalla randomizzazione al rispettivo braccio (pag. 902 del lavoro originale). L’8% ha assunto 4 o più farmaci in toto.
Gli autori riportano che il 25% dei pazienti in toto (4790/19257) ha abbandonato lo studio per effetti collaterali del trattamento, senza differenze significative tra i due bracci.
Nell’ottobre 2004 lo steering Committee ha deciso la interruzione precoce dello studio in seguito al riscontro di differenze significative nella incidenza di outcome secondari a sfavore del braccio assegnato all’atenololo (mortalità totale e altri end-points secondari).
L’incidenza dell’end-point primario (Morte coronarica + Infarto non fatale) non era significativamente diversa tra i due bracci (HR 0.90 IC 0.79-1.02) (figura 4 del lavoro originale).
L’incidenza degli outcome secondari: scompenso cardiaco, infarto miocardico silente, aritmie minacciose non era significativamente diversa tra i due bracci.
L’incidenza degli outcome secondari: « infarto miocardico non fatale escluso l'IM silente + Morte coronarica » , tutti gli eventi CHD, tutti gli eventi e le procedure CVD, mortalità da tutte le cause, mortalità CVD, stroke era significativamente minore nel gruppo assegnato alla amlodipina.

Gli autori affermano che lo studio ha dimostrato che “in pazienti ipertesi a moderato rischio CV”, il trattamento con amlodipina (eventualmente integrato con perindopril) è vantaggioso rispetto al trattamento con atenololo (eventualmente integrato con bendrofluazide ) in quanto «riduce l' incidenza di tutti i tipi di eventi cardiovascolari» e «la mortalità generale » nonchè il « rischio di sviluppare diabete ».
In base a queste considerazioni (pag. 903 del lavoro originale) raccomandano di « non utilizzare come prima scelta il beta-bloccante (eventualmente associato al diuretico) e quando è possibile utilizzare l’amlodipina (eventualmente associata al perindopril) ».
Gli autori ammettono di non aver riscontrato differenze significative tra i due gruppi in termini di incidenza di outcome primario « Morte CHD + infarto non fatale » ma affermano che ciò può essere attribuito a sottocampionamento in quanto l’interruzione precoce dello studio ha comportato la rilevazione di 903 casi di outcome primario contro i 1150 su cui era stata calcolata la potenza statistica.
Gli autori affermano che il beneficio ricavato dai pazienti assegnati all’amlodipina è maggiore di quello atteso in base alla differenza in PAO tra i due bracci e ipotizzano che le differenze in termini di BMI , e in termini di altri outcome surrogati (vedi sopra: glicemia, creatinina, trigliceridemia, HDL colesterolo) riscontrati tra i due bracci possano essere assunte a spiegazione del fenomeno.

IL PROBLEMA DI FONDO DELLO STUDIO ASCOT-BPLA (troppo spesso sottaciuto anche da autorevoli studiosi)

L’ipotesi della ricerca, sulla quale è stata tarata tutto il suo “potere informativo” è: «l’amlodipina (eventualmente associata a perindopril) è più efficace dell’atenololo (eventualmente associato a bendrofluazide) nel ridurre l’incidenza di morti coronariche e infarti non fatali? ».
In base ai risultati riportati la risposta è: NO, in quanto i valori degli intervalli di confidenza della stima dell’Hazard Ratio variano per l’outcome primario da 0.79 a 1.02 (P = 0.1052).
Gli autori giustificano questo non raggiungimento della significatività statistica con l’interruzione precoce della sperimentazione, sostenendo che questo non ha permesso di rilevare un numero di 247 eventi che al contrario avevano ipotizzato di rilevare completando il follow-up secondo protocollo.
Questa giustificazione non regge se riferita alle conclusioni degli autori.
In primo luogo perché questo è un problema comune alla maggior parte dei i trial in cui per ragioni etiche o di altro genere la sperimentazione viene interrotta precocemente.
In secondo luogo, (ed è molto importante per interpretare correttamente molte informazioni che hanno un grande impatto sui prescrittori), occorre sottolineare che i risultati delle analisi riferite ad end-point secondari ( su cui non è stata tarata l' ipotesi primaria e quindi la dimensione del campione), dovrebbero essere utilizzati solo come valore aggiunto a supporto delle conclusioni ricavate dall’analisi dell’end-point primario (University of Washington RCDRC Guidelines for Clinic Trial Designs http://depts.washington.edu/rcdrc/app.html ) o in alternativa solo per generare nuove ipotesi di lavoro ( Freemantle N. Interpreting the results of secondary end points and sobgroup analyses in clinical trials: should we lock the crazy aunt in the attic? BMJ 322 2001 322:989-91 ).
Le conclusioni dello studio ASCOT-BPLA, invece, sono basate solamente sui risultati ottenuti da analisi secondarie. Come spesso accade gli autori hanno infatti enfatizzato - in presenza di “mancata significatività statistica” dei risultati che riguardano l’outcome primario - la “significatività” dei valori di P prodotti dai test nominali applicati ai confronti che si riferiscono ad end-point secondari.
E' interessante notare che gli outcome secondari della ricerca sono rappresentati per lo più da end-point compositi non tra di loro indipendenti e che le dimensioni del campione dello studio ASCOT-BPLA sono per il 62.5% di questi end-point (10/16) inferiori a quelle necessarie a dimostrare nei singoli casi le differenze rilevate tra un braccio e l' altro. Gli autori anzichè limitarsi a giustificare solo per l’outcome primario la possibilità di un sottocampionamento dovuto a precoce interruzione dello studio avrebbero dovuto pertanto esprimere incertezze anche per i risultati rilevati per gli outcome secondari. Inoltre, ogni conclusione basata sulla significatività riscontrata nominalmente in una o più analisi riferite ad end-point secondari (soprattutto in situazioni come quella dello studio ASCOT-BPLA in cui non è stata dimostrata significatività statistica per il confronto che si riferisce all’end-point primario) corre il rischio di essere pesantemente gravata da alta probabilità di errore alfa, ossia dal rischio di valorizzare risultati in realtà solamente dovuti al caso ( Moyé LA Multiple Analyses in Clinical Trials - Fundamentals for Investigator; Springer - Verlag New York 2003 ISBN 10918937 ).
L'outcome « tutti gli eventi e tutte le procedure Cardiovascolari », che gli autori hanno molto enfatizzato perchè il braccio trattato con amlodipina ha subito una notevole minor incidenza di questo end-point, è un end-point secondario, e la scelta di un outcome composito così complesso rappresenta a giudizio di chi scrive una ulteriore forzatura metodologica verso la direzione dei risultati che i ricercatori si proponevano ex ante di sostenere.
Non dimentichiamo che « tutti gli eventi e tutte le procedure Cardiovascolari » rappresenta la somma di tutto (ma proprio tutto) quello che poteva capitare alla casistica. E’ per questo che il numero di eventi (1362 nel braccio di intervento, 1602 nel braccio di controllo - figura 4 del lavoro originale) è il più alto riscontrato per tutti gli outcome dello studio.
In altri termini tutti i pazienti reclutati nella ricerca si potevano considerare “ad alto rischio” per questo outcome (Rischio Assoluto dei controlli = 16.6%).
Come dimostrato da Sackett nel saggio pubblicato nel 2001 su CMAJ la scelta di pazienti “ad alto rischio” rappresenta uno dei 4 metodi per forzare i risultati verso un aumento della dimensione dell’effetto. Inoltre la dimensione dell’effetto rappresenta uno dei tre principali determinanti della precisione della stima. In tal senso appare abbastanza logico che la differenza tra i due bracci nella frequenza di questo outcome secondario risultasse grande e con un intervallo di confidenza molto stretto (figura 4 del lavoro originale).
“Inoltre lo studio era in aperto: dopo una assegnazione randomizzata ai due bracci di trattamento, medici e pazienti sono stati informati sulla terapia assegnata. La conoscenza del trattamento in corso potrebbe aver condizionato, in maniera differenziale tra i due gruppi, le scelte terapeutiche successive ai primi “step” di trattamento per raggiungere il target pressorio. Infatti il 40% dei pazienti ha assunto farmaci antipertensivi non previsti dal protocollo di studio, dei quali non si conosce tipologia e frequenza di utilizzo” (CeVEAS, aprile 2006).

Non sembra tra l'altro corretto , come è stato fatto nello studio ASCOT-BPLA, confrontare farmaci “nuovi” come CAA e ACE) con “vecchie molecole”, unendo diuretici e atenololo nello stesso braccio come fossero d’efficacia equivalente ( Dialogo sui Farmaci n. 2/2006) .
Infatti già Psaty e il suo gruppo, nel 2003 su Jama, aveva dimostrato che i Betabloccanti dovrebbero essere considerati farmaci di seconda scelta nella terapia antipertensiva perchè la loro efficacia è risultata inferiore a quella dei diuretici a bassa dose per l’outcome composito “Eventi cardiovascolari” (H ealth outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents A Network Meta-analysis Psaty B.M, Lumley T, Furberg C.D, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman M.H, Weiss N.S. Jama 2003; 289: 2534-2544).
Le recenti osservazioni su questa classe di farmaci, enfatizzate dalle metanalisi di Lindholm ( Lindholm et al Lancet 2005 366:1545-53 ) e dalle linee guida NICE 2006 per il management dell'ipertensione devono però essere valorizzate solo come indirizzo generale nei confronti dei pazienti affetti da ipertensione essenziale, per i quali i BB non dovrebbero più essere considerati farmaci “di prima scelta”. Per altre indicazioni i betabloccanti continuano a rivestire un ruolo primario ed essenziale. Per esempio i BB e in particolare il carvedilolo (Packer M, et al The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure N Engl J Med, 1996; 334:1349-55; 9 Packer M. et al Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure N Engl J Med 2001; 344:1651-1658, May 31, 2001 ), il bisoprololo ( CIBIS-2 Investigators and Committees. The cardiac insufficiency Bisoprolol study II (CIBIS-2): a randomised trial Lancet 1998; 353: 9-13 ) e il metoprololo ( Merit-HF Study group Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure Lancet 1999; 353:2001-07 ), (somministrati con adeguata titolazione) si sono dimostrati invece efficaci nel ridurre morbilità e mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco da disfunzione sistolica e restano pertanto farmaci raccomandati in tale patologia.

Come riportato, in Dialogo sui Farmaci n. 2/2006, nello studio ASCOT-BPLA si afferma che un trattamento con atenololo e/o bendrofluazide “aumenta il rischio ( relativo) di diabete di nuova insorgenza circa del 40%”, quando l’aumento in rischio assoluto ha riguardato solo il 2% dei soggetti del braccio atenololo in 5,5 anni.
La già citata metanalisi di Psaty, ha dimostrato che i diuretici a basse dosi non associati ai BB - confrontati con tutti gli altri antipertensivi in modo diretto e indiretto - sono superiori:

La critica più frequentemente addotta contro l’utilizzo di diuretici nel trattamento della ipertensione arteriosa si basa sostanzialmente sulla considerazione di outcome surrogati, ossia sull’aumentata incidenza di effetti metabolici associata all’utilizzo di queste molecole. Anche nello studio ALLHAT (JAMA 2002 188:2981) è stata confermata una maggior incidenza di questi effetti nei pazienti trattati con clortalidone. Lo studio ALLHAT ha rilevato, per esempio, un caso in più di Iperglicemia (> 126 mg/dL ) nell' arco di 4.9 anni ogni 23 pazienti trattati con clortalidone al posto di lisinopril e un caso in più di ipokaliemia ogni 4.9 anni ogni 15 (16) pazienti trattati con clortalidone invece che con lisinopril (o amlodipina). Le differenze nei parametri metabolici a sfavore dei diuretici non si sono tuttavia concretizzate in una maggior frequenza di importanti eventi avversi o in una più alta mortalità generale (mortalità da tutte le cause: per il confronto Amlodipina/clortalidone HR = 0.96 (0.89-1.02); per il confronto lisinopril/clortalidone HR = 1.05 (0.98-1.11).
In Arch Int Med 2005 165:1401-1409, Whelton e coll . (Whelton PK, Barzilay J, Cushman WC et al. Clinical Outcomes in Antihypertensive Treatment of Type 2 Diabetes, Impaired Fasting Glucose Concentration, and Normoglycemia Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT ) riporta l’analisi dei risultati ottenuti nello studio ALLHAT⁽²⁾, in una popolazione stratificata in relazione allo stato glicemico dei pazienti: «diabetici», «con glicemia a digiuno alterata», «con glicemia normale».
Più in dettaglio, in questa analisi sono stati esaminati i dati relativi a 31.512 soggetti che hanno partecipato allo studio ALLHAT⁽³⁾, dei quali 13.101 diabetici (7429 di età ≥ 65 anni, 5077 di razza nera, e 4693 con storia di malattia cardiovascolare), 1399 con glicemia a digiuno alterata e 17.012 con glicemia nella norma.
Questa analisi stratificata in tre sottogruppi in base allo stato glicemico ha dimostrato risultati sfavorevoli non per i pazienti trattati con diuretico, ma piuttosto per i pazienti trattati con lisinopril o amlodipina al posto del diuretico. Infatti, nel gruppo «d iabetici » è stato riscontrato un Rischio Relativo di scompenso pari a 1.39 (1.22-1.59) se si utilizzava amlodipina al posto del clortalidone; nel gruppo « Impaired Fasting Glucose » un RR di Outcome primario pari a 1.73 (1.10-2.72) se si utilizzava amlodipina al posto del clortalidone; nel gruppo « Normoglicemici » un RR di scompenso cardiaco pari a 1.30 (1.12-1.51) se si utilizzava amlodipina al posto del clortalidone; nel gruppo “Normoglicemici » un RR di stroke pari a 1.31 (1.10-1.57), un RR di scompenso cardiaco pari a 1.19 (1.02-1.39) e un RR di Outcome composito pari a 1.13 (1.05- 1.22) se si utilizzava lisinopril al posto del clortalidone. E però importante sottolineare che questa analisi di sottogruppi stratificati per profilo glicemico è stata condotta post-hoc, per cui i suoi risultati sono da interpretare con cautela perchè potenzialmente gravati da errore random.
I risultati mettono inoltre in evidenza “che la forbice di nuovi casi di diabete con clortalidone non si allarga ma tende invece a chiudersi vs lisinopril e si inverte addirittura vs amlodipina tra i 4 e i 6 anni di follow-up”.
Gli autori concludono che “pur riconoscendo ilimiti nell’interpretazione dei risultati degli studi clinici, la presente indagine suggerisce il ruolo dei diuretici tiazidici quali agenti antipertensivi di prima linea nei pazienti ipertesi con diabete o glicemia a digiuno alterata”.
Dobbiamo anche considerare il follow-up di 14,3 anni dello studio SHEP (Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; 95: 29), nel quale «i diabetici assegnati a clortalidone rappresentavano proprio il sottogruppo che aveva ottenuto maggiori benefici: mortalità totale <20% e CV <32% rispetto al placebo».
Inoltre i CAA diidropiridinici, che non dispongono di prove di efficacia nel rallentare la progressione della nefropatia nel paziente diabetico, si sono dimostrati meno efficaci nella prevenzione di nuovi casi di scompenso rispetto ai diuretici tiazidici, e agli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone): in base a recenti segnalazioni il loro uso nei pazienti ipertesi diabetici dovrebbe essere pertanto riservato ai casi di insufficiente risposta o controindicazione al trattamento con un inibitore del sistema renina - angiotensina-aldosterone e/o con un tiazidicio (Contreras G, Greene T, Agodoa LY, Cheek D, Junco G, Dowie D, Lash J, Lipkowitz M, Miller ER 3rd, Ojo A, Sika M, Wilkening B, Toto RD; African American Study of Kidney Disease and Hypertension Study Group Investigators. Blood pressure control, drug therapy, and kidney disease. Hypertension. 2005 Jul;46(1):44-50. Epub 2005 May 16. PMID: 15897360; Bellinghieri G, Mazzaglia G, Savica V, Santoro D. Effects of manidipine and nifedipine on blood pressure and renal function in patients with chronic renal failure: a multicenter randomized controlled trial. Ren Fail. 2003 Sep;25(5):681-9 ).

Lo studio ALLHAT ci dice che l’incidenza di infarto fatale e non fatale (end-point principale dello studio) non è significativamente diverso nei pazienti trattati con clortalidone, amlodipina e lisinopril.
I confronti che si riferiscono agli end-point secondari dello studio (tenendo conto di tutti i limiti interpretativi connessi a questo tipo di analisi) hanno dimostrato che l’incidenza di ictus e di malattie cardiovascolari è risultata inferiore nei pazienti trattati con clortalidone rispetto a quelli trattati con lisinopril (non nel sottogruppo di pazienti di razza bianca).
Lo studio ALLHAT ci dice che per la normalizzazione della PA occorrono molti farmaci: il 62% dei pazienti è stato trattato con più di un farmaco (Cushman, J Clin Hypertension 2002 4(6):393).
ALLHAT ci dice che la non superiorità del clortalidone sull’end-point primario può giustificare di inserire questo farmaco al posto dell’amlodipina o del lisinopril come prima scelta nei pazienti affetti da ipertensione essenziale per considerazioni legate al costo.
Come l’ALLHAT « non ha dimostrato superiorità » del diuretico rispetto al CAA e dell’ACEI testati in quel trial, allo stesso modo l’ASCOT-BPLA « non ha dimostrato superiorità » dell’amlodipina eventualmente associata a perindopril rispetto all’atenololo eventualmente associato a bendrofluazide.
Nella pratica clinica corrente, in caso di diabete mellito (con o senza microalbuminuria) la scelta del farmaco con cui iniziare il trattamento è fortemente vincolata da compelling indications e prevede l’uso di un ACE-inibitore (o di un inibitore dell’angiotensina II). Tale forte raccomandazione non è stata modificata dai risultati dello studio ASCOT.
Lo studio ASCOT-BPLA non modifica le indicazioni dei beta-bloccanti come farmaci di prima scelta nel post-infarto, nell’insufficienza cardiaca e nell’angina.
Non esistono ancora prove sufficienti, se vogliamo applicare in modo molto esteso e molto liberamente un “effetto classe”, che i “nuovi” farmaci considerati dallo studio siano “migliori” dei vecchi in termini di riduzione di morte coronarica e di infarti non fatali.
L’unica novità di rilievo in tal senso è rappresentata dai risultati rilevati dalle metanalisi NICE 2006 e Lndholm 2005 sull’incidenza di Stroke nei pazienti trattati con atenololo, che limitano l’utilizzo di questo farmaco come prima scelta nella dell’ipertensione arteriosa essenziale

PREVENZIONE PRIMARIA E SECONDARIA DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE
Fonte L’USO DEI FARMACI IN ITALIA – RAPPORTO NAZIONALE ANNO 2005 OSMED

L’analisi è stata condotta selezionando tutti i soggetti con le seguenti condizioni patologiche diagnostiche dai MMG (Health Search) entro la fine del 2004:

A tali soggetti sono state associate tutte le prescrizioni di antipertensivi, antiaggreganti piastrinici e ipolipemizzanti effettuate dai MMG nel corso del 2005.
L’analisi dei profili prescrittivi mostra che, su una popolazione di ipertesi, i farmaci maggiormente prescritti sono gli inibitori del sistema renina-angiotensina e che la loro prescrizione aumenta se all’ipertensione si associa il diabete con o senza complicanze cardiovascolari (nel 63% dei pazienti ipertesi senza DM e senza complicanze CV, nell’81,4% degli ipertesi diabetici senza complicanze, nell’85% degli ipertesi diabetici con complicanze CV).
Da segnalare la elevata percentuale di ipertesi senza DM e senza complicanze CV trattati con calcio antagonisti (CAA) (20%), con aumento nei pazienti ipertesi diabetici senza complicanze (29%) e con complicanze (34%).
Nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica (Infarto o angina) la prescrizione di beta-bloccanti è effettuata in meno del 40% dei soggetti.

Aceinibitori: ACEI; inibitori dell’angiotensina II: ARBs; calcio-antagonisti CAA; beta-bloccanti: BB
La popolazione nordamericana consuma molto sale; questo può aver provocato un minor effetto dell’ACEI in quanto il sale ostacola l’efficacia antipertensiva e antiproteinurica degli ACEI (NEJM 2003 349;1:91). La popolazione di ipertesi dell’ALLHAT è a maggior rischio rispetto a quella esaminata in altri trial come ANBP2 (NEJM 2003 349 1:92).
Nello studio ALLHAT il fatto che il 35% dei pazienti fosse di razza nera può aver creato la maggior efficacia antipertensiva nel gruppo con clortalidone versus lisinopril (NEJM 2003 349 1:90). E’ noto che l’etnia nera è meno sensibile a BB e ad ACEI (Arch Intern Med 2000 160:825). Il minor effetto preventivo sullo stroke e sull’endpoint CVD riscontrato nei neri all’analisi dei sottogruppi potrebbe essere spiegato da minor controllo pressorio in questa razza (Ipertensione e prevenzione Cardiovascolare 2002 133:5).

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DIFFERENZIAZIONE DELLA SOGLIA TARGET DI PA IN BASE ALLA COESISTENZA DI SITUAZIONI PATOLOGICHE O FISIOLOGICHE
	VHA 1999	BHS 1999	CMA 1999	WHO 1999	SA 2000	SIGN 2001	ICSI 2003	JNC 2003	ESH 2003	NICE 2004	NICE 2006
Coronary heart disease	*		*	*	*	*	*	*	*
Cronic heart failure	*		*	*	*	*	*	*	*
Cerebrovascular disease				*	*	*		*	*
Peripheral vascular disease	*		*		*		*	*
Isolated Systolic Hypertens.	*				*
Diabetes	*	*	*	*	*	*	*	*	*
Renal Disease	*	*	*	*		*	*	*	*
Renovascular Disease						*	*	*
Asthma and COAD	*		*				*	*
Dyslipidemia	*		*				*	*
Gout	*		*				*	*
Depression	*						*
Benign prostatic Hyperpl.	*
HRT		*						*
Elderly	*	*	*	*		*	*	*	*		*
Chlildren and adolesc.								*
Pregnancy	*	*		*	*		*	*	*
Oral contraception								*
Ethnic Group	*	*		*				*			*
Sleep Apnea								*
Migraine							*
Raynaud							*
WPW							*
Liver disease							*

Classi di farmaci	Ipertesi senza DM e senza eventi CV maggiori (N=47578)			Ipertesi + DM
			senza eventi CV maggiori (N=8095)		con eventi CV maggior (N=1205)
	Prevalenza d’uso (°)	Età media	Prevalenza d’uso	Età media	Prevalenza d’uso	Età media
Antipertens	75,0	66,5	83,0	69,4	84,0	72
Diuretici	18,0	71,2	24,0	72,3	37,0	74,1
BB	21,3	63	20,0	67,5	35,0	69,7
CAA.	19,8	68,3	28,6	70	33,8	72,4
ACEI	22,7	67,8	32,5	69,3	41,3	72
ACEI Diur	16,7	67,7	19,0	69,4	15,6	71,3
ARBs	11,5	66	15,4	69,2	17,0	72,5
ARBs Diur	11,5	66	15,4	69,2	11,0	72,2
Nessuna prescrizione	23,3	62	11,5	71,5	11,4	76,5
( ° ) percentuale di pazienti che hanno usato almeno una volta nel corso del 2005 una delle categorie terapeutiche descritte in Tavola