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Mifepristone (RU 486) e sepsi fatale: quale associazione?
(Maria Rosa Luppino, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Il mifepristone (RU 486) è un antagonista del progesterone, originariamente studiato come potenziale trattamento della sindrome di Cushing grazie ai suoi effetti antiglucocorticoidi ⁽¹⁾. È stato autorizzato per la prima volta in Francia nel 1988, in associazione a misoprostolo nell’interruzione volontaria della gravidanza ⁽²⁾.
Lo schema posologico autorizzato del trattamento consiste nella somministrazione di una dose singola di 600 mg di mifepristone, cui segue, 48 ore dopo, misoprostolo 400 mcg, entrambi per via orale; per confermare l’avvenuta interruzione della gravidanza, 10 giorni dopo viene effettuato un controllo ecocardiografico ⁽³⁾.

I decessi
Negli Stati Uniti l’approvazione della RU 486 arriva nel 2000 e si basa su due studi clinici su un totale di 4.600 donne. Nel 2004 la FDA aggiunge il primo warning nel foglietto illustrativo di mifepristone relativo alle complicazioni potenzialmente fatali connesse al suo impiego (rottura di gravidanza ectopica e shock settico) ⁽⁴⁾. Solo qualche mese dopo, vengono resi noti quattro casi di sepsi fatale negli Stati Uniti ed uno in Canada (nel corso di uno studio clinico). In tutti i casi notificati le pazienti sono decedute una settimana dopo l’aborto medico e l’agente eziologico della sepsi è stato identificato nel Clostridium sordellii (Box 1) ^(5,6). Nel marzo di quest’anno la FDA ha ricevuto altri due report di decessi per sepsi dopo aborto medico con mifepristone/misoprostolo: per uno il rapporto di casualità è incerto mentre l’altro non è stato considerato correlato al trattamento ⁽⁷⁾
La sintomatologia della sindrome da shock settico da C. sordellii è atipica, inizialmente può essere confusa con gli effetti collaterali comuni di mifepristone/misoprostolo cioè crampi addominali, sanguinamento vaginale, mal di testa, nausea, vomito e diarrea ⁽¹⁾. È caratterizzata da assenza di febbre, tachicardia, ipotensione, edema, aumento dell’ematocrito, leucocitosi e neutropenia. In letteratura sono presenti altri 10 casi di decessi da infezioni al tratto genitale sostenute da C. sordellii, di cui 8 dopo il parto, uno dopo un aborto medico e 1 non connesso alla gravidanza ⁽⁴⁾

Box 1: Caratteristiche del Clostridium sordellii.

Il C. sordellii è un batterio gram positivo anaerobio che fa parte della normale flora batterica intestinale. Le infezioni da C. sordellii, che produce un’endotossina e due potenti esotossine, sono rare ma spesso fatali e, di solito, si verificano in seguito a procedure transcutanee, perineali o gastrointestinali.

Rapporto di causalità non ancora definito
Non è ancora stato stabilito se e con quale meccanismo la somministrazione di mifepristone/misoprostolo nell’interruzione volontaria di gravidanza sia la causa dei decessi da sepsi. Gli aspetti critici su cui si sta concentrando il dibattito sono essenzialmente tre:

1. Modalità di somministrazione di misoprostolo e dosi dell’associazione mifepristone+misoprostolo
Lo schema di trattamento impiegato nelle 4 donne decedute in USA si discostava da quello autorizzato in quanto la dose di mifepristone impiegata era di 200 mg e non di 600 mg e quella di misoprostolo era di 800 mcg somministrata per via vaginale (invece di 400 mcg per via orale) ⁽¹⁾.
La somministrazione di dosi alternative dei due farmaci e l’impiego di misoprostolo per via vaginale piuttosto che orale, pur essendosi dimostrata altamente efficace e, come tale. raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità ⁽²⁾, non è stata valutata e approvata da nessun Ente regolatorio e come tale si configura come uso off label.

2. Somministrazione concomitante di una profilassi antibiotica.
La sicurezza dell’impiego per via vaginale di una dose doppia di misoprostolo rispetto a quella utilizzata per via orale non accompagnata da una profilassi antibiotica è piuttosto controversa. Secondo alcuni autori ⁽²⁾, l’impiego in via preventiva di un trattamento antibiotico è assolutamente necessario come dimostrato dall’esperienza su 350.000 donne nel Regno Unito e in Svezia. A questo riguardo la FDA ha dichiarato di possedere troppe poche informazioni per raccomandare l’uso degli antibiotici, sia perché il rischio di sepsi fatale dopo aborto medico è molto raro (1/100.000) sia per gli eventi avversi propri degli antibiotici stessi, sia per l’assenza di dati sullo schema posologico da seguire (a quali dosi e per quanto tempo) ^(3,5,7). Altri autori ⁽⁷⁾ hanno chiaramente dichiarato che una profilassi antibiotica non presenterebbe alcun vantaggio nella prevenzione delle infezioni da C. sordellii verificatesi anche in seguito ad aborti spontanei nel secondo trimestre di gravidanza ⁽⁸⁾.

3. Effetti antiglucocorticoidi di mifepristone
È stato ipotizzato ⁽⁹⁾ un ruolo attivo di mifepristone nella patofisiologia dello shock settico da C. sordellii. Grazie alla sua azione antiprogestinica e antiglucocorticoide, il mifepristone interferisce con il rilascio e la funzione di citochine e cortisolo. Ciò danneggerebbe il sistema immunitario innato e le difese immunitarie in genere necessarie a prevenire l’infezione da C. sordellii. La risposta atipica di citochine e cortisolo dovuta al mifepristone e il rilascio da parte di C. sordellii di potenti endotossine ed esotossine determinerebbero il rapido sviluppo dello shock settico letale.

Bibliografia

1. Murray S. Septic shock after medical abortions with mifepristone (Mifeprex, RU 486) and misoprostol. CMAJ 200 5; 173: 485.
2. Baulieu EE. Deaths from Clostridium sordellii after medical abortion. N Engl J Med 2006; 354: 1645-7.
3. FDA Alert (update 11/2005): Mifeprex (mifepristone) information. www.fda.gov.
4. Greene MF. Fatal Infections associated with mifepristone-induced abortion. N Engl J Med 2005; 353: 2317-8.
5. Fischer M et al. Fatal toxic shock syndrome associated with Clostridium sordellii after medical abortion. N Engl J Med 2005; 353: 2352-9.
6. FDA Alert (April 10, 2006): Mifeprex (mifepristone) information. www.fda.gov.
7. Fisher M, Reagan S, Zaki SR. Deaths from Clostridium sordellii after Medical Abortion. N Engl J Med 2005; 353: 1647 (Corrispondence)
8. Zane SB, Berg MD. Deaths from Clostridium sordellii after Medical Abortion. N Engl J Med 2005; 353: 1646-7 Corrispondence).
9. Miech RP. Pathophysiology of mifepristone-induced septic shock due to Clostridium sordellii. Ann Pharmacother 2005; 39: 1483-1488.

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