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GLI ANEDDOTI CHE FORNISCONO L’EVIDENZA CERTA
Jeffrey K. Aronson, Manfred Hauben. BMJ 2006; 333; 1267-1269
Commento a cura di Patrizia Iaccarino (SIMG sezione di Napoli – Rete Pharmasearch)

Quando un criminale è colto sul fatto non sono necessarie altre prove. Sarà egualmente vero anche per le ADR?

Molte ADR sono riportate inizialmente in maniera aneddotica. I reports aneddotici, per i quali intendiamo sia casi individuali che piccole serie di casi, sono in genere ritenuti produrre evidenze di scarsa qualità. Essi, perciò, di solito, richiedono verifiche formali attraverso robusti studi epidemiologici o trials clinici, sebbene solo una minoranza sia stata realmente verificata. Comunque, noi sosteniamo che alcune ADR siano talmente convincenti , sebbene senza i tradizionali criteri causali cronologici, quali i test di challenge, che il report aneddotico ben documentato possa produrre evidenze convincenti della associazione causale e non aver bisogno di ulteriori verifiche. Tali tipi di reazioni potrebbero servire come gold standards per essere usate, ad esempio, quando si convalidano sistemi di farmacovigilanza o si stima la qualità di revisioni sistematiche di ADR e dei metodi usati per compierle. La specificità di una reazione avversa da farmaco è stata in passato discussa come un concetto, ma, a nostro avviso, non è mai stata sviluppata completamente.

REAZIONI AVVERSE CERTE

E’ possibile identificare quattro tipi di eventi avversi spontaneamente segnalati per i quali l’attribuzione causale o concausale al farmaco è irrefutabile o dimostrabile con un alto livello di confidenza:

In ciascun caso la diagnosi può essere stabilita in maniera assoluta, o con un alto grado di certezza, nel singolo paziente. In alcuni casi il valore diagnostico dell’evento può essere accresciuto da ulteriori indagini, ma la conclusione sarà sempre in relazione alla persona affetta.
Questa analisi introduce una nuova prospettiva per i reports aneddotici di ADR. I nostri criteri sono basati su concetti non inclusi nelle tradizionali procedure per accertare la causalità, tese ad enfatizzare le caratteristiche cronologiche delle associazioni riportate, quali i tempi di somministrazione, sospensione e ripresa. Non si intende, comunque, criticare tali tradizionali procedure. Anzi, esse possono fornire evidenze estremamente convincenti sulla causalità, come per esempio accade con le reazioni che avvengono immediatamente dopo la somministrazione di un farmaco.

Deposizione tissutale extra o intra cellulare
Il primo gruppo di ADR certe sono quelle in cui oggettivi tests fisico chimici dimostrano che una lesione patologica è composta dal farmaco o dal metabolita. La lesione è accessibile tramite biopsia o altra forma di esame in situ, e l’evento non sarebbe stato possibile in assenza del farmaco.
E’ importante riconoscere la distinzione tra una lesione causata dal composto ed una nella quale il composto è solo un astante innocente.
Ad esempio, calcoli che sono composti in maniera predominante o esclusiva di triamterene (il che accade quando il prodotto supera la solubilità nelle urine) hanno i requisiti per essere qualificati come eventi avversi certi, ma calcoli nei quali il triamterene è una componente minore possono riflettere la coprecipitazione in presenza di una preesistente calcolosi e non devono essere qualificati come eventi avversi certi. In casi ben documentati in cui il calcolo è composto interamente o prevalentemente dal farmaco o dal metabolita, possiamo escludere fattori confondenti e dedurre o che è avvenuta una ADR o almeno che il farmaco ha il maggior ruolo contributivo.

Localizzazione anatomica o tipo della lesione specifici
Nella seconda categoria, la localizzazione o il tipo della lesione sono sufficientemente specifici per attribuire l’effetto al farmaco senza necessità di particolari giudizi o indagini formali. Il meccanismo della lesione può essere relazionato a proprietà fisico chimiche o farmacologiche del farmaco. Gli esempi includono reazioni extravasali ai farmaci citostatici o ulcere orali dovute all’aspirina topica. In alcuni casi evidenze sperimentali supportano un meccanismo multifattoriale. Per esempio, la sindrome di Nicolau, una rara dermatite necrotica livedulare, riportata in seguito alla iniezione intramuscolare di vari farmaci, è dovuta alla occlusione vascolare strutturale o funzionale, insorta per una iniezione inavvertitamente intra arteriosa o paravascolare, ma il contributo relativo della lesione da ago, dell’effetto volume e delle caratteristiche fisico chimiche del farmaco (come emulsione di grassi o deposito di microcristalli), non sono state determinate in maniera conclusiva.
Nello stesso modo, reports di reazioni nel sito di iniezione con iniezioni intramuscolari o sottocutanee di farmaci contenuti in fialette o cartucce con stantuffi o diaframmi in lattice possono riflettere una allergia al lattice piuttosto che una reazione al farmaco. In questi casi, l’evento può essere classificato come certa reazione avversa all’intera formulazione piuttosto che al farmaco stesso.

Dimostrabile disfunzione fisiologica o danno tissutale
Il terzo gruppo include eventi avversi che coinvolgono disfunzioni della fisiologia o danni tissutali per i quali la documentazione per mezzo di tests fisico chimici è eticamente e scientificamente fattibile. Alcune delle procedure dei tests di conferma possono essere dipendenti dall’ operatore o dalla situazione. Comunque, quando appropriatamente fatti e interpretati, i tests possono essere fiduciosamente usati a supporto delle scelte di farmacovigilanza. Un esempio è il test fotopatch per le fotoallergie . I risultati falsi negativi sono problematici e i risultati positivi potrebbero teoricamente riflettere un effetto locale irritativo del farmaco che interagisce in maniera additiva con l’effetto subclinico della sorgente di luce ultravioletta. Tuttavia, quando il farmaco vs il veicolo e i controlli irradiati vs quelli non irradiati sono usati appropriatamente, questi tests sono stati ritenuti diagnostici in casi individuali.

Infezioni
ADR relative ad infezioni possono essere dovute o alla contaminazione del trattamento o a un prodotto costituito da microbi vivi. E’stato dimostrato che l’organismo infettante è lo stesso organismo contenuto nel prodotto o contaminante il lotto del prodotto.

Questi quattro tipi di reazioni avverse certe non si escludono l’una con l’altra. Per esempio, reazioni nel sito di iniezione al vaccino che contiene alluminio hanno caratteristiche coerenti con più di una categoria, poiché possono presentare evidenti contiguità anatomiche (tipo 2) e l’esame al microscopio elettronico ha mostrato caratteristiche di istiocitosi con depositi di cristalli di alluminio (tipo 1). Eritemi fissi da farmaco aggiungono un elemento addizionale di specificità che può ulteriormente essere dimostrato con una forte associazione attraverso il rechallenge.

DISCUSSIONE
Abbiamo proposto una struttura di tipi di associazioni tra farmaci ed eventi che possono essere considerati reazioni avverse certe. Non stiamo proponendo una nuova classificazione delle ADR, ma abbiamo semplicemente descritto categorie di reazioni che possono essere ritenute certe, quando descritte in maniera aneddotica. La nostra lista probabilmente non è esaustiva. Inoltre, sebbene abbiamo identificato eventi avversi che non necessiterebbero di conferme da studi formali, studi con serie di dati indipendenti potrebbero essere necessari per quantificare il rischio.
Questa struttura può essere convenientemente rappresentata usando la metafora “scena del crimine”. Gli eventi di tipo 1 somigliano all’acchiappare il sospettato con le mani insanguinate sulla scena del crimine (sebbene talora il sospettato potrebbe essere solo un astante innocente). Negli eventi di tipo 2 il sospettato è stato visto realmente commettere il crimine. Negli eventi di tipo 3 l’associazione viene dimostrata ricreando la scena del crimine e dimostrando che solo il sospettato può aver commesso il crimine. Negli eventi di tipo 4 le impronte del sospettato (DNA) sono su tutta la scena. In ogni caso la prova è certa. Altre scene del crimine possono suggerire altre categorie di ADR certe che non sono state descritte. In tutti i casi evidenze aggiuntive – per esempio un convincente lasso di tempo – potrebbero essere addotte per incrementare la forza di un’associazione. Un rechallenge positivo può anche contribuire in quei casi in cui è usato il cieco e l’uso del placebo può ulteriormente incrementare il valore di evidenza di un singolo caso. Per esempio, il valore di un risultato di rechallenge positivo è potenziato quando il paziente è inconsapevole della risomministrazione o quando si usa il rechallenge di placebo come controllo. I metodi tradizionali di identificazione sono pertanto indipendenti, ma complementari.

IMPLICAZIONI
I principi di EBM includono una gerarchia di evidenze con le revisioni sistematiche di trials clinici randomizzati al vertice e i reports aneddotici quasi al fondo.
Le nostre osservazioni dimostrano che gli aneddoti possono, nelle giuste circostanze, essere di alta qualità e possono fornire una potente evidenza.
In alcuni casi altri tipi di evidenza possono essere più utili di un trial clinico randomizzato. Combinando i trials clinici randomizzati con gli studi osservazionali o con gli studi osservazionali e le serie di casi, si possono, talvolta, fornire informazioni non ricavabili dai soli trials clinici randomizzati. La Farmacovigilanza comprende lo studio di singoli reports e di serie di casi eterogenei di un’ampia varietà di eventi e la stima della loro probabilità di essere reazioni avverse. Le ADR certe, come quelle che abbiamo descritto, potrebbero contribuire ai metodi per testare la sensibilità dei sistemi di Farmacovigilanza e fungere da “controlli positivi”. Potrebbero anche essere usate per stimare la qualità di revisioni sistematiche di ADR, nonché i metodi usati per eseguirle, valutando se particolari metodi di lavoro forniscono risultati consonanti con quel tipo di evidenze. Quanto detto ci sembra essere affine allo spirito di altri autori, che hanno precedentemente discusso la tendenza a sottovalutare le osservazioni dei case reports.

COMMENTO

Siamo abituati ad attribuire valore scientifico esclusivamente ai trials clinici, alle metanalisi e alle revisioni sistematiche (ormai molti di noi sono edotti a valutarne anche peso e credibilità, consapevoli di tutti i possibili “trucchi” operati per “poco etici” motivi commerciali!), siamo coscienti che la EBM sia, purtroppo, ancora poco conosciuta o, spesso, mal usata, quando ne tradisce i principi ispiratori originali. Stiamo, di contro, assistendo ad un lento, ma costante avanzare di un desiderio, nella Medicina Generale, di arricchire questo utilissimo strumento di evidenze che riguardino più da vicino la cosiddetta “Medicina di realtà”, cioè, la nostra, quella che ogni giorno si fa nei nostri studi. Nella nostra pratica clinica, ben conosciamo il valore dell’aneddoto, del caso singolo, di quella “diagnosi difficile” che, quando illuminata, resta per sempre nel personale bagaglio professionale ad illuminare nuove diagnosi o, ad influenzare nuove terapie… Talvolta si ha la sensazione, soprattutto quando si studia e ci si aggiorna, che ciò che si va leggendo odori, troppo spesso, di numerico, di arido, di noioso, di poco creativo. Sia ben chiaro, non si vuol assolutamente arrivare ad essere critici nei confronti di un validissimo strumento, quale quello della EBM (tanto meno ad accusarla, rifacendosi a Deleuze e Guattari di “fascismo”!), bensì sostenere, come risvegliandosi da una sorta di torpore, che la creatività della nostra Medicina, quella che è più ricca di soggettivo, di relazione, di ars medica, deve essere sostenuta e rivalutata come merita, ancor più oggi che rischia di essere affossata in un ruolo banale di “gate keeper” o, peggio, di controllore della spesa sanitaria!
Cosa c’entra questa premessa con il presente lavoro? – Vi starete chiedendo – Ebbene che parta dalla Farmacovigilanza la difesa della medicina aneddotica, peraltro sostenuta con irrefutabili prove scientifiche, forse era facilmente prevedibile, visto che essa, basandosi su una miriade di fattori poco valutabili, a cominciare dalla segnalazione spontanea, ancor oggi, purtroppo, numericamente scadente, conserva ancora – tipico della gioventù – quell’entusiasmo creativo che dovrebbe permeare ogni iniziativa di studio o di ricerca. Similmente la “nostra medicina” ha ancora molto da dire, attraverso case reports, studi osservazionali, anche medicina aneddotica: basterebbe che ricominciasse a credere in se stessa, a riaffermare i propri principi ispiratori, e, riappropriandosi del proprio entusiasmo, smettendo di lasciarsi colonizzare dalla medicina specialistica, iniziasse realmente a produrre le proprie evidenze. Forse potrebbe iniziare, con una botta di orgoglio, proprio dalla Farmacovigilanza.

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