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Morti infantili associate a farmaci per tosse e raffreddore negli USA
(Morbidity and Mortality Weekly Report - Centers for Disease Control and Prevention – FDA, 12 gennaio 2007)

Alla luce di quanto recentemente riportato dall’Agenzia del Farmaco (AIFA) in merito a segnalazioni del Centro Antiveleni di Milano relative a ripetuti episodi di sovradosaggio con paracetamolo nei bambini (per errore terapeutico o perché il farmaco era stato lasciato alla loro portata), ed in attesa degli interventi regolatori che l’Agenzia ha in programma di attuare per limitare il fenomeno, si riporta una pubblicazione (Morbidity and Mortality Weekly Report - MMWR) di recente fatta dal Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dell’FDA (12 gennaio 2007) che descrive 3 decessi di bambini con meno di 1 anno di età associati ad assunzione di farmaci per la tosse e il raffreddore negli Stati Uniti (Tabella 1).

Quella che segue è la traduzione integrale, a cura della Dott.ssa Alessandra Russo, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina

I farmaci per il trattamento della tosse e del raffreddore che contengono decongestionanti nasali, antistaminici, sedativi della tosse ed espettoranti spesso vengono utilizzati da soli o in associazione nei bambini di età inferiore a 2 anni, allo scopo di alleviare temporaneamente i sintomi delle infezioni del tratto respiratorio superiore.
Tuttavia, nel periodo 2004-2005, negli Stati Uniti 1519 bambini di età < 2 anni sono stati trattati al pronto soccorso per eventi avversi, compresa l’overdose, associati a farmaci impiegati per il trattamento della tosse e del raffreddore.
In risposta alle segnalazioni di morte infantile dopo tali eventi, il CDC e la National Association of Medical Examiners (NAME) hanno investigato sulle morti di bambini con meno di 1 anno di età associate ad assunzione di farmaci per la tosse e il raffreddore avvenute negli Stati Uniti.
Questo report descrive i risultati di tale indagine, che ha identificato nel 2005 la morte di 3 bambini con < 6 mesi di età, per cui è stata determinata come causa di morte l’assunzione di farmaci per la tosse e il raffreddore dall’ispettore medico o dal coroner (medico incaricato delle indagini nei casi di morte violenta, improvvisa o sospetta).
Non è noto il dosaggio a cui i farmaci per la tosse e il raffreddore possono causare reazioni avverse o morte nei bambini di età < 2 anni.
Per questa fascia d’età, non esistono raccomandazioni sul dosaggio approvate dall’FDA rivolte ai medici che prescrivono farmaci per la tosse e il raffreddore.
A causa del rischio di tossicità, l’assenza di raccomandazioni sul dosaggio e limitati dati pubblicati sull’efficacia di questi farmaci nei bambini di età < 2 anni, i genitori e chi assiste i bambini non devono somministrare farmaci per la tosse e il raffreddore ai bambini in questa fascia di età senza aver consultato prima un operatore sanitario e devono seguire precisamente le sue istruzioni ⁽¹⁾.
I medici devono porre cautela quando prescrivono farmaci per la tosse e il raffreddore a bambini di età < 2 anni, inoltre devono sempre chiedere se utilizzano prodotti da banco per evitare la possibilità di overdose in bambini trattati con più farmaci che contengono lo stesso principio attivo.
Nel gennaio 2006, il CDC e il NAME hanno iniziato a richiedere le segnalazioni riguardanti decessi di bambini di età inferiore ad 1 anno per cui era stata determinata come causa di morte l’assunzione di farmaci per la tosse e il raffreddore.
Per identificare altri casi, il CDC ha esaminato altre segnalazioni riportate di bambini deceduti in cui si sospettava che ci fosse una correlazione con farmaci per la tosse e il raffreddore durante il 2005. Allo studio del NAME hanno risposto 15 medici in 12 stati degli USA e Canada. Tuttavia, non è stato identificato nessun altro caso, a parte i 3 in cui era stata determinata come causa di morte l’assunzione di farmaci per la tosse e il raffreddore (Tabella 1).
L’età dei 3 bambini variava da 1 a 6 mesi; due erano maschi. Tutti e 3 i bambini presentavano livelli elevati di pseudoefedrina (un decongestionante nasale) all’autopsia. I livelli ematici della pseudoefedrina variavano da 4.743 a 7.100 ng/mL (in studi di farmacocinetica su bambini di 2-12 anni di età, la concentrazione plasmatica massima di pseudoefedrina dopo dosi terapeutiche variava in media da 180 a 500 ng/mL, paragonabile a quella di adulti con dosi d’uso corrente).
Una bimba (paziente 2) aveva ricevuto nello stesso periodo una terapia sia con un farmaco da prescrizione sia con un prodotto da banco per la tosse e il raffreddore, entrambi i farmaci contenevano pseudoefedrina. Anche gli altri 2 bimbi erano stati trattati con farmaci contenenti pseudoefedrina (1 con un farmaco da prescrizione e l’altro con un prodotto da banco).
Due bambini (paziente 1 e 2) sono stati trattati con un farmaco da prescrizione a base di carbinoxamina (un antistaminico), sebbene nei 2 bambini non fossero presenti tracce di questo farmaco nei campioni di sangue prelevati post-mortem.
I pazienti 2 e 3 presentavano nel sangue tracce di destrometorfano (sedativo della tosse) e di paracetamolo (un antipiretico, analgesico).
Tutti e 3 i bambini sono stati trovati morti in casa. L’ispettore medico o il coroner ha determinato che l’assunzione di farmaci per la tosse e il raffreddore era la causa di morte in tutti e 3 i bambini. In nessun caso era stata intenzionale. All’autopsia i pazienti 1 e 2 presentavano un’infezione respiratoria; in nessun bambino è stata evidenziata una patologia cardiopatia.
I farmaci per la tosse e il raffreddore sono ampiamente utilizzati per trattare i bambini e l’incidenza complessiva degli eventi avversi riportati è stata bassa. E’ stato stimato che 1519 bambini di età inferiore a 2 anni sono stati trattati per eventi avversi dovuti a tali farmaci nel periodo 2004-2005; sono state riportate anche morti infantili, sebbene rare ^(2-4). I casi descritti in questo report suggeriscono che tali decessi continuano ad essere riportati, sottolineando la necessità che i medici siano cauti nel prescrivere, e chi assiste i bambini nel somministrare, farmaci per la tosse e il raffreddore a bambini di età inferiore a 2 anni.
Nei bambini di età superiore a 2 anni, l’approvazione da parte dell’FDA sull’utilizzo di farmaci da banco per la tosse e il raffreddore si basa sull’analisi dei dati di sicurezza ed efficacia. Tuttavia, nei bambini con < 2 anni di età, le revisioni sistematiche dei trial controllati sui farmaci da banco per la tosse e il raffreddore hanno concluso che non sono più efficaci del placebo nel ridurre la tosse ⁽⁵⁾ e altri sintomi di infezione del tratto respiratorio superiore ⁽⁶⁾.
Non essendo dimostrata l’efficacia di codeina e destrometorfano (sedativi della tosse) nei bambini e a causa dei potenziali eventi avversi, nel 1997 l’American Academy of Pediatrics ha pubblicato un avviso secondo cui i genitori dovevano essere avvertiti dell’assenza di effetto antitussivo, del rischio di eventi avversi e della possibilità di overdose associati a questi farmaci nei bambini ⁽⁷⁾. Nel 2006 l’American College of Chest Physicians ha pubblicato delle linee guida riguardanti il trattamento della tosse, consigliando agli operatori sanitari di non raccomandare i sedativi della tosse e altri farmaci da banco per la tosse nei bambini a causa della morbilità e mortalità associate ⁽⁸⁾.
Oltre ad avvisare gli operatori sanitari circa i rischi associati alla somministrazione di farmaci per la tosse e il raffreddore nei bambini di età inferiore a 2 anni, le autorità sanitarie hanno preso dei provvedimenti per migliorare la sicurezza di questi farmaci. L’8 giugno 2006 l’FDA ha imposto di sospendere la produzione di prodotti a base di carbinoxamina, che non era stata approvata dall’Agenzia; inoltre l’FDA notò che molti farmaci erano stati approvati in modo inappropriato in bambini nonostante le preoccupazioni sulla sicurezza dell’impiego di carbinoxamina nei bambini con età < 2 anni ⁽⁹⁾. Nonostante sia stato chiesto alle ditte farmaceutiche di sospendere la produzione dal 6 settembre 2006, alcuni prodotti potrebbero essere ancora in distribuzione.
Anche la disponibilità di prodotti a base di pseudoefedrina è stata modificata, infatti è stata bandita la vendita come farmaci da banco di prodotti per il raffreddore contenenti pseudoefedrina che possono essere usati per produrre metamfetamina.
Per tale motivo, la pseudoefedrina è stata rimossa in molti farmaci per la tosse e per il raffreddore e sostituita con altri decongestionanti nasali. Tuttavia alcuni farmaci per la tosse e per il raffreddore contenenti pseudoefedrina potrebbero essere venduti ancora per uso pediatrico, anche se non come prodotti da banco. Come alternativa alla pseudoefedrina e agli altri decongestionanti nasali, i genitori devono prendere in considerazione la possibilità di ridurre la congestione nasale nei bambini con altri metodi (aspirazione di muchi, gocce nasali saline o umidificatori).
Pochi dati sono disponibili riguardo ai livelli terapeutici o tossici dei farmaci per la tosse e per il raffreddore nei bambini con meno di 2 anni di età ^(2,3,10). I livelli ematici di farmaci per la tosse e per il raffreddore rilevati post-mortem potrebbero non riflettere i livelli ematici al momento della somministrazione ⁽¹⁾. Tuttavia, in questo report, i livelli ematici di pseudoefedrina riscontrati nei 3 pazienti di età compresa tra 1 e 6 mesi erano circa 9-14 volte i livelli risultanti dalla somministrazione di dosi raccomandate a bambini di 2-12 anni di età.
I risultati di questo report presentano almeno 2 limiti.

Non esistono raccomandazioni sul dosaggio, approvate dall’FDA per la somministrazione di farmaci da banco per la tosse e per il raffreddore in bambini con < 2 anni di età, e non sono state studiate dosi appropriate per bambini di questa fascia di età. Le istruzioni nei farmaci da banco consigliano ai consumatori di “consultare un medico” nei bambini in questa fascia di età ⁽¹⁾.
Si possono trovare dosi suggerite per alcuni farmaci per la tosse e per il raffreddore nelle linee guida di prescrizione e i medici di solito estrapolano una dose in base al peso o all’età dei bambini con < 2 anni di età dalle linee guida sulle dosi per gli adulti o per bambini più grandi ⁽⁷⁾. Tale estrapolazione si basa sulla presunzione che la fisiopatologia della malattia e gli effetti del farmaco siano simili negli adulti e nei bambini.
I medici devono essere consapevoli del rischio di reazioni gravi o di overdose fatali dovute a somministrazione di farmaci per la tosse e per il raffreddore in bambini con < 2 anni di età. I genitori devono somministrare farmaci per la tosse e per il raffreddore in bambini in questa fascia di età soltanto dietro consiglio medico. I medici devono assicurarsi che i genitori abbiano compreso:

I genitori devono sempre informare i medici di tutti i farmaci somministrati al bambino.

Bibliografia

Link utili:

• Report dell’FDA
• Avviso AIFA

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