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Il monitoraggio della funzionalità renale nell’ipertensione.
Casi di medicina di laboratorio in primary care.

(Martin U, Coleman JJ. Monitoring renal function in hypertension. BMJ 2006; 333: 896-899)
a cura di Patrizia Iaccarino (SIMG sezione di Napoli – Rete Pharmasearch)

Alcune classi di farmaci antipertensivi possono causare una caduta del tasso di filtrazione glomerulare ed un incremento del potassio serico e delle concentrazioni di creatinina. Un appropriato monitoraggio, durante il trattamento dell’ipertensione, permette di identificare potenziali e serie condizioni sottostanti e di evitare eventi avversi.
Noi presentiamo due casi tipici, osservati in un reparto ospedaliero per l’ipertensione, che illustrano il ruolo della misurazione degli elettroliti e della funzionalità renale in pazienti trattati con inibitori dell’angiotensina (ACE inibitori e ARBs) o con diuretici risparmiatori di potassio. Entrambi i casi evidenziano la necessità di identificare pazienti ad alto rischio di sviluppare complicanze, quando assumono tali farmaci antipertensivi ed inoltre la necessità di porsi come obiettivo un più stretto monitoraggio dei pazienti a rischio.

Caso 1
Una donna anziana di 64 anni fu inviata ad una clinica per l’ipertensione con una P.A. di 180/110 mm Hg. Il suo profilo biochimico era normale (creatinina serica 102 µmol/l, azotemia 6.4 mmol/l, potassio 4.2 mmol/l, sodio 139 mmol/l). Fu iniziato un trattamento con amlodipina 5 mg, e quando fu rivista, sei settimane dopo, la sua pressione era di 165/95 mm Hg. Fu aggiunto per indopril 4 mg e una settimana dopo la sua pressione era di 144/70 mm Hg. Tuttavia, la funzione renale mostrò un peggioramento della funzionalità renale con una lieve risalita dei valori serici di creatinina (110 µmol/l) e di urea (9.3 mmol/l). Un mese dopo la P.A. della paziente era buono (140/70 mm Hg), ma c’era un ulteriore peggioramento della funzionalità renale (creat inina 143 µmol/l, urea 10.4 mmol/l). Il mese successivo, la paziente era normotesa (139/71 mm Hg) senza ulteriori modificazioni della funzionalità renale (creat inina 143 µmol/l, urea 11 mmol/l).
A causa del peggioramento della funzionalità renale, la paziente venne studiata con una ecografia renale seguita da una angio RM renale. Fu diagnosticata una breve stenosi serrata dell’arteria renale sinistra. Una scintigrafia renale mostrò che il rene sinistro contribuiva per il 15% della funzione totale, così fu praticata un’angioplastica dell’arteria renale sinistra. Dopo tale procedura, la P.A. della paziente diminuì ulteriormente stabilizzandosi sui valori di 138/83 mm Hg, e il suo trattamento fu ridotto alla monoterapia con amlodipina.

Sommario dei punti chiave:
Il monitoraggio della funzionalità renale e degli elettroliti, prima e durante il trattamento antiipertensivo permette di identificare problemi sottostanti ed aiuta a prevenire eventi avversi.
Semplici modificazioni dei parametri biochimici possono essere importanti ed indicare la necessità di più frequenti monitoraggi
La “Evidence based” per l’efficienza delle strategie di monitoraggio è ancora limitata.

Caso 2
Una donna obesa di 72 anni con diabete di tipo 2 era stata si presentò in clinica per una ipertensione. Stava assumendo lis inopril 10 mg, felodip ina 5 mg e bendroflumetiazide 2.5 mg. La sua P.A. in clinica era di 170/100 mm Hg, e la media ambulatoriale giornaliera della pressione era di 168/74 mm Hg. Altri farmaci antipertensivi furono aggiunti in sequenza, ma la paziente sviluppò effetti collaterali inaccettabili – che includevano ostruzione nasale ed epistassi con la doxazosina, nausea con la monoxidina, e broncospasmo con l’atenololo. Fu prescritto lo spironolattone 12.5 mg una volta al giorno. La P.A. era 190/100 mm Hg, e gli esami biochimici mostrarono una concentrazione di potassio di 4.0 mmol/l, di creat inina 123 µmol/l, sodio 137 mmol/l ed urea 7.7 mmol/. Quando fu vista una settimana dopo, la sua pressione era immodificata, ma il potassio serico era allora di 4.9 mmol/l, il sodio di 139 mmol/l, la creat inina di 129 µmol/l, e l’ urea di 8.3 mmol/l. La sua pressione migliorò a 150/86 mm Hg nelle successive sei settimane, tempo durante il quale fu regolarmente seguita. Le furono praticati settimanalmente i test di funzionalità renale e le concentrazioni seriche di potassio aumentarono progressivamente sino ad un picco di 6.5 mmol/l, con un associato peggioramento della creatinina serica a 143 µmol/l. I trattamenti con spironolattone e lis inopril furono sospesi. Poche settimane dopo, il potassio serico ritornò gradualmente al valore normale (4.6 mmol/l) con una concentrazione di creatinina serica di 124 µmol/l. I valori biochimici rimasero stabili alla reintroduzione dell’ACE inibitore, ma il controllo della pressione sanguigna rimase scadente.

Discussione
I due casi mostrano possibili insidie nel trattamento dell’ipertensione e il rischio di non accorgersi di seri problemi se non si osserva un appropriato monitoraggio degli elettroliti e della funzione renale, in pazienti che assumono ACE inibitori o diuretici risparmiatori di potassio.

Caso 1
La prima paziente aveva una considerevole stenosi dell’arteria renale, che fu sospettata solo quando la sua funzionalità renale ebbe a peggiorare dopo la introduzione di un ACE inibitore. La malattia renovascolare dovrebbe essere sospettata in pazienti con ipertensione che hanno più di un fattore di rischio addizionale o l’evidenza di una preesistente patologia vascolare. In particolare, pazienti con ridotti o assenti polsi periferici sono ad alto rischio di stenosi dell’arteria renale (presente in più della metà dei pazienti con arteriosclerosi extra-renale) ⁽¹⁾ e possono avere un udibile addominale renale con ridotta funzionalità renale. Questi pazienti dovrebbero essere valutati per una stenosi dell’arteria renale prima di iniziare un ACE inibitore.
La malattia renovascolare è anche suggerita da un incremento dei precedenti valori di creatinina serica > 30% dopo l’inizio del trattamento con un inibitore dell’angiotensina. Tutti i pazienti ipertesi che devono assumere tali farmaci, quindi, dovrebbero avere una misurazione della funzionalità renale prima e dopo una settimana dall’inizio del trattamento. I pazienti ad alto rischio di stenosi dell’arteria renale o di danno renale dovrebbero avere una ulteriore misurazione durante il mese successivo.

Caso 2
La seconda paziente non era in grado di tollerare diversi farmaci antipertensivi di seconda linea, per cui le venne somministrata una piccola dose di spironolattone. Nonostante un miglioramento dei suoi valori pressori, questo farmaco causò un inaccettabile aumento della concentrazione serica di potassio e fu sospeso. Basse dosi di spironolattone (12.5-25 mg) vengono sempre più spesso usate nei pazienti con ipertensione resistente o i n pazienti che non tollerano i trattamenti farmacologici standard. Questi pazienti saranno spesso normokaliemici, e il rischio di iperkaliemia con spironolattone è particolarmente aumentato in pazienti che assumono anche un inibitore dell’angiotensina.
Gli elettroliti devono essere monitorati per evitare significative iperkaliemie. Le linee guida per l’ipertensione sono le stesse di quelle per lo scompenso cardiaco. Le concentrazioni di potassio e creatinina serici dovrebbero essere misurate dopo cinque o sette giorni dall’inizio della somministrazione di basse dosi di spironolattone (12.5-25 mg) e ripetute poi ogni settimana finché i livelli di potassio non siano stabilizzati, con una dose a 25 mg di spironolattone se necessario. Un progressivo incremento di potassio serico o un singolo valore > 6 mmol/l implica che lo spironolattone dovrebbe essere sospeso. Una volta che la concentrazione di potassio è stabile e si è raggiunto il controllo pressorio, gli elettroliti dovrebbero essere controllati regolarmente ed immediatamente se il paziente inizia a non stare bene in maniera sistematica per qualsiasi motivo (vedi sotto).

Domande e risposte: punti di apprendimento
Le domande e le risposte mostrate nelle tabelle riassumono le raccomandazioni chiave derivate dalle sei review di patologia, riguardanti la migliore pratica clinica in primary care, pubblicate sul “ Journal of Cl inical Pathology” ⁽²⁾.

Inibitori dell’angiotensina
Il trattamento dell’ipertensione in pazienti con normale funzionalità renale non causa in genere disfunzione renale. Non è infrequente che le concentrazioni di creatinina serica aumentino quando i valori di pressione arteriosa vengono abbassati in pazienti con insufficienza renale cronica ⁽³⁾. Piccoli (20-30%) e non progressivi aumenti dei valori di creatinina indicano, in genere, che la pressione intraglomerulare è stata ridotta con successo e non rappresentano un’indicazione a ridurre o sospendere il farmaco antipertensivo ⁽⁴⁾. Un inibitore dell’angiotensina (ACE inibitore o antagonista del recettore dell’angiotensina) dovrebbe essere sospeso solo se l’incremento dei valori di creatinina superasse il 30% del valore basale durante I primi due mesi di trattamento con il farmaco o se si sviluppasse iperkaliemia (> 6 mmol/l). Le condizioni in cui l’uso di un inibitore dell’angiotens ina può causare un esagerato o progressivo calo della funzionalità renale includono la malattia renovascolare bilaterale o la stenosi dell’arteria di un solo rene.
La stenosi ateromasica dell’arteria renale è comune, essendo presente nel 15-30% di pazienti, altrimenti non selezionati, con malattia coronarica, cerebrovascolare o vascolare periferica. Essa si sviluppa spesso in pazienti con ipertensione essenziale di vecchia data e dovrebbe essere presa in considerazione in pazienti con malattia arteriosclerotica cardiovascolare estesa, in particolare se fumatori. Molti pazienti possono inoltre avere un sostanziale danno d’organo renale che contribuisce alla loro ipertensione. Sebbene il trattamento con inibitori dell’angiotensina possa ridurre il tasso di filtrazione glomerulare nei pazienti affetti da stenosi dell’arteria renale unilaterale, la concentrazione serica di creatinina potrebbe non aumentare se l’altro rene avesse una buona funzionalità. Comunque, questo trattamento, nella stenosi bilaterale dell’arteria renale produce normalmente un rapido, ampio incremento dei valori serici di creatinina dal valore basale normale o lievemente aumentato. Un altro punto critico a favore della stenosi dell’arteria renale è un improvviso peggioramento dei valori pressori precedentemente ben controllati in un paziente conosciuto per essere affetto da malattia vascolare.
L’indagine iniziale è con l’ecografia, che può evidenziare una asimmetria renale . Il duplice scann ing dell’arteria renale può avere un ruolo, ma è dipendente dall’abilità dell’operatore ed è spesso impossibile nei soggetti obesi. L’aumentato perfezionamento e disponibilità della risonanza magnetica e della angio RM consentono una diagnosi definitiva in maniera più semplice e più tollerata della tradizionale angiografia ⁽⁵⁾.
Studi sulla rivascolarizzazione di stenosi ateromasiche dell’arteria renale mostrano miglioramenti relativamente minori delle pressione arteriosa, in contrasto ai buoni risultati derivanti dalla rivascolarizzazione nella iperplasia fibromuscolare (che rappresenta il 10% delle stenosi delle arterie renali ed è più comune nelle giovani donne) ⁽⁶⁾. Il più ampio trial randomizzato di intervento nella stenosi dell’arteria renale è correntemente in uso in Inghilterra (www.astral.bham.ac.uk) e può fornire evidenze sui benefici dell’intervento sia sul controllo pressorio che sulla funzionalità renale.

Diuretici
Lo spironolattone è un diuretico risparmiatore di potassio che blocca l’interazione dell’aldosterone con il recettore per l’aldosterone. Lo studio RALES mostra che basse dosi di spironolattone migliorano gli esiti in pazienti con scompenso cardiaco congestizio. Sulla base di questo ed altri studi, sono state prodotte linee guida a favore dell’uso dello spironolattone nello scompenso cardiaco ⁽⁸⁾. Le recenti linee guida inglesi sull’ipertensione suggeriscono anche un ruolo dello spironolattone nella ipertensione resistente ⁽⁹⁾. Le linee guida sviluppate per l’uso dello spironolattone nello scompenso cardiaco e nell’ipertensione sono simili, e così un regolare monitoraggio viene raccomandato in entrambe ⁽²⁾. L’eplerenone è un’alternativa ai bloccanti recettoriali dell’aldosterone che ha pochi effetti collaterali ormonali, ma non è ancora correntemente autorizzato per il trattamento dell’ipertensione nel Regno Unito.

Guida al monitoraggio dei pazienti ipertesi che ricevono diuretici

Quanto spesso dovrebbero essere misurati gli elettroliti o la funzionalità renale ?

Tiazidici o diuretici dell’ansa

• A 4-6 settimane dall’inizio del trattamento con basse dosi
• Successivamente ogni 6-12 mesi
• Ogni volta che cambiano le condizioni cliniche del paziente o una potenziale interazione farmacologica viene aggiunta al trattamento.

Spironolattone o diuretici risparmiatori di potassio

• Prima di iniziare il trattamento (non si dovrebbe iniziare se le concentrazioni di potassio superassero le 5.0 mmol/l)
• Dopo 5-7 giorni, con titolazione della dose se richiesto
• Ogni 5-7 giorni finché la concentrazione di potassio non diviene stabile
• Successivamente, ad intervalli regolari durante il trattamento cronico, da 1-2 volte l’anno ad ogni 4-8 settimane, secondo i fattori di rischio (vecchiaia, disfunzione cardiaca o renale)

Quando considerare la richiesta di un ulteriore parere ?

• Se il potassio aumenta a > 6.0 mmol/l, lo spironolattone o i diuretici risparmiatori di potassio dovrebbero essere sospesi e andrebbe richiesto un parere specialistico
• L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio e di inibitori dell’angiotensina dovrebbe in genere essere riservato a medici esperti in questo tipo di associazione e con un incrementato monitoraggio adeguato all’alto rischio dei pazienti (vedi sotto).

 

Siti web utili

• Lab Tests Onl ine (UK) (www.labtestsonline.org) una guida completa agli esami di laboratorio e al loro uso per i pazienti.
• Cochrane Library (www.nelh.nhs.uk/cochrane.asp) informazione e reviews sistematiche sulla evidence based medic ine. The Cochrane Collaboration ha iniziato le sue reviews sugli esami di laboratorio.
• Journal of Cl inical Pathology (www.jclinpath.com) la sottoscrizione sul sito consente l’accesso elettronico al Journal of Cl inical Pathology, con l’intero contenuto delle domande e delle risposte esaminate in questo articolo.
• Cl inical Evidence (www.clinicalevidence.com)— sommario di linee guida correnti di evidence based management
• PRODIGY (www.prodigy.nhs.uk) linee guida di decision mak ing cliniche principalmente per medici di medicina generale
• Jo int Renal Association, Royal College Specialty Committee on Renal Disease. Documento di linee guida. Insufficienza renale cronica negli adulti: UK linee guida per l’identificazione, il management e l’invio allo specialista. www.renal.org/CKDguide/full/UKCKDfull.pdf

Sono inclusi tra i pazienti a più alto rischio di iperkaliemia con il trattamento con spironolattone gli anziani, I diabetici, o quelli con danneggiata funzionalità renale, nei quali può già esistere il difetto di escrezione renale del potassio. La produzione di aldosterone è diminuita in pazienti che ricevono farmaci che bloccano la produzione o l’azione della renina (beta-bloccanti) e dell’angiotens ina II (ACE inibitori e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II). I prostanoidi facilitano il rilascio della ren ina così come i farmaci antinfiammatori non steroidei e altri farmaci correlati sopprimono il rilascio della renina. Tutti questi agenti possono incrementare il ischio di iperkaliemia in pazienti che assumono spironolattone ⁽¹¹⁾. I pazienti potrebbero anche seguire una dieta a basso contenuto di potassio con uno specifico counsell ing contro l’uso dei sostituti del sale e dei rimedi a base di erbe che contengono potassio. Lo spironolattone dovrebbe essere sospeso temporaneamente se dovesse presentarsi diarrea o vomito ⁽⁸⁾. I diuretici tiazidici possono essere continuati per ridurre il rischio di iperkaliemia, con la sostituzione di un diuretico dell’ansa in pazienti con insufficienza renale severa.
Se il diuretico risparmiatore di potassio è aggiunto ad un inibitore dell’angiotensina è richiesto un monitoraggio particolarmente stretto. L’incidenza di iperkaliemia severa (> 6 mmol/l) nello studio RALES era solo del 2%, sebbene la concentrazione serica media di creatinina dei partecipanti allo studio fosse di 102 µmol/l e la dose di spironolattone non eccedesse i 25 mg/die ⁽⁷⁾. Reports successivi hanno descritto una più elevata frequenza di iperkaliemia nella pratica ⁽¹²⁾, ma questi hanno incluso pazienti con più severo danno renale che assumevano più alte dosi di spironolattone e più pazienti che assumevano anche supplementi di potassio o altri farmaci noti per indebolire l’escrezione renale di potassio.
Gli inibitori dell’angiotens ina sono trattamenti efficaci nell’ipertensione e sono raccomandati come farmaci di prima linea in molti pazienti ^(9,13). L’aggiunta di spironolattone è potenzialmente utile nei pazienti con scarso controllo pressorio che assumono tre o quattro farmaci. Seguendo le linee guida abbozzate in questo articolo e restringendo il dosaggio dello spironolattone a 25 mg, noi abbiamo riscontrato che l’incidenza di severa iperkaliemia e di sostanziale danno renale si abbassa. Con un attento monitoraggio, comunque, abbiamo ancora riscontrato occasionali severi casi di iperkaliemia e sospeso il trattamento prima che si verificasse l’evento avverso.

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