a cura di Patrizia Iaccarino (SIMG sezione di Napoli – Rete Pharmasearch)
La recente pubblicazione sul New England Journal of Medicine (NEJM) sui rischi cardiovascolari del rosiglitazone (Nissen SE and Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; DOI:10.1056/NEJMoa072761) e gli editoriali pubblicati sull’argomento hanno provocato una serie di reazioni da parte di “addetti ai lavori” e non, i quali si sono interrogati sulla attendibilità dello studio pubblicato e, più in generale, su come informazioni di questo genere andrebbero gestite.
Riportiamo in proposito un’ampia sintesi, curata dalla dott.ssa Patrizia Iaccarino, pubblicata sul sito di Heartwire (www.theheart.org), a cura di WebMD.
La recente pubblicazione sul NEJM di una metanalisi che suggerisce un aumentato rischio di infarto miocardico (IM) e di morte cardiovascolare con il farmaco antidiabetico rosiglitazone (Avandia, GlaxoSmithKline [GSK]) ha scatenato negli USA il furore dei media, con titoli di testa dei giornali tipo “Morte” ed articoli che descrivevano il comportamento irresponsabile della FDA. Ciò ha inevitabilmente portato il panico tra i pazienti. Vi sembra giustificabile tutto questo, quando gli stessi autori della metanalisi ammettono severe limitazioni nel loro studio? Molti esperti ritengono di no.
Il Rosiglitazone è assunto da circa 7 milioni di persone nel mondo ed ha fruttato alla GSK circa 3 bilioni di dollari. Gli analisti hanno calcolato una prossima perdita del 50%. Ci si chiede cosa sarebbe stato giusto che il NEJM avesse pubblicato. Alcune opinioni di esperti contattati da Heartwire hanno espresso il concetto che la metanalisi del Dr. Steve Nissen (Cleveland Clinic) è stata pubblicata su di un giornale di così alto profilo con un editoriale che faceva fuoco e fiamme, quando i dati erano lontani dall’essere esaustivi.
Il Dr. Steven Haffner (University of Texas Health Science Center, San Antonio), che aveva partecipato allo studio ADOPT sul rosiglitazone, sostiene che il lavoro andava pubblicato, ma avrebbe avuto bisogno di una più estesa review, e di un editoriale diverso, con maggiore enfasi sulle limitazioni dello studio. “Il NEJM è stato irresponsabile, soprattutto per l’Editoriale di Psaty e Furberg (Psaty B and Furberg C. Rosiglitazone and cardiovascular risk. N Engl J Med 2007; DOI:10.1056/NEJMe078099), che hanno enfatizzato il concetto di sicurezza dei farmaci” ha commentato. “Ma non sono sorpreso che si sia pubblicato un lavoro come questo. I tre più importanti giornali medici si sono assimilati ai quotidiani britannici”.
Il Dr. Brian Strom (University of Pennsylvania, Philadelphia) commenta. “I farmaci sono usati perchè hanno dei benefici. Quando vi è uno scandalo, la gente li sospende. Per cui si fa più male che bene, se la notizia non è basata su corrette informazioni. Credo che la metanalisi andasse pubblicata, ma un editoriale meno sensazionalistico sarebbe andato meglio”.
Il Dr. Robert Califf (Duke University, Durham, NC) sostiene che le discussioni scientifiche seguono le nuove scoperte sulla tollerabilità dei farmaci, non le precedono. “Sarebbe meglio avere un sistema di raccolta dei segnali postmarketing, nel quale i segnali siano valutati scientificamente, piuttosto che usati in TV o sui giornali. Il NEJM funziona più come un qualsiasi giornale che come una rivista scientifica, se molti potenziali peer reviewers sembrano affermare che l’analisi di Nissen ha dimenticato elementi chiave che avrebbero dovuto essere aggiunti”.
Altri medici sottolineano lo stress causato ai pazienti dall’eco mediatica dello studio. Il Dr. Darren McGuire (University of Texas Southwestern, Dallas) commenta ad Heartwire: “Tutto il sensazionalismo che ha circondato questo studio ha creato un caos non necessario e confusione nei pazienti.” Il Dr. Jim Meade, un medico di famiglia del Watertown, si è espresso su questo punto: “Questo studio non sembra adeguato a sostenere che il rosiglitazone potrebbe aver causato più infarti e morti cardiovascolari. Penso che ora che l’attenzione dei media è su questo, dovrò affrontare molti problemi statistici con questo studio per rassicurare i pazienti che mi hanno interpellato. Questo tipo di montatura giornalistica rende la vita difficile ai medici, confonde i pazienti, altera la verità della ricerca, sulla quale noi ci basiamo.”
Non abbiamo bisogno di bombe Molotov
Haffner dice che i risultati della metanalisi di Stiffner non sono una sorpresa, dal momento che due larghi studi, condotti recentemente con il rosiglitazone (ADOPT e DREAM) avevano suggerito degli incrementi del rischio cardiovascolare. “La FDA era ben consapevole dei dati cardiovascolari con il rosiglitazone. L’advisory board cardiorenale avrebbe preso la giusta decisione di mettere nel foglietto illustrativo un black-box warning, che è ciò che si farà, secondo il mio punto di vista. Così, i dati sarebbero comunque venuti fuori, ma senza alcun fuoco d’artificio. Io credo che usare le bombe Molotov non sia la maniera giusta per fare queste cose.”
Niente panico
Un editoriale pubblicato il 25 Maggio 2007 sul Lancet (Rosiglitazone: seeking a balanced perspective. Lancet 2007; DOI:10.1016/S0140-6736(07)60787-91) invita alla calma. Pone l’accento sul fatto che i due più credibili studi per prendere decisioni informate sono l’ADOPT e il DREAM. Lo studio DREAM ha mostrato un tasso di IM dello 0.6% per il gruppo rosiglitazone vs lo 0.3% per i controlli, e l’end point composito IM/stroke/cardiovascolare è occorso nell’1.2% del gruppo rosiglitazone vs lo 0.9% dei controlli, senza raggiungere la significatività statistica. Il solo dato rilevante nell’ADOPT era un eccesso di casi di scompenso cardiaco per i pazienti trattati con risoglitazone a confronto dei trattati con gliburide (22 vs 9 eventi), aggiunge l’editoriale.
“Presi insieme, questi risultati, sebbene basati su di un piccolo numero di eventi, sicuramente indicano un segnale che necessita di ulteriori informazioni circa la sicurezza del rosiglitazone. Ma la FDA, i medici e i pazienti possono ragionevolmente aspettare i risultati del RECORD, un trial di fase 3, designato specificamente per gli outcomes cardiovascolari. Finchè i risultati del RECORD non saranno pronti, dovrebbe ritenersi prematuro sovrainterpretare una metanalisi che gli autori e gli editorialisti del NEJM hanno ritenuto una importante scoperta. Per evitare un inutile panico tra i pazienti, è necessario un approccio più meditato sulla sicurezza del rosiglitazone. Allarmismi e dichiarazioni di certezze non giovano a nessuno.” Conclude l’editoriale del Lancet.
Una inaccurata stima del rischio
Circa le limitazioni dell’analisi di Nissen, Haffner ha spiegato che una delle principali preoccupazioni riguarda l’analisi statistica e la tecnica usata che pesa gli studi sulla base del numero dei soggetti inclusi. “ Ciò sarebbe stato accettabile se gli studi fossero stati di durata simile, ma l’analisi include due studi di larga scala con follow-up a lungo termine e 40 studi più piccoli con un follow-up più breve. In tali circostanze, gli studi più piccoli sarebbero stati sovrastimati”, conclude.
Haffner aggiunge che il 43% di aumentato rischio mostrato nell’analisi, è occorso nello studio in corso (RECORD) con il rosiglitazone, che si sarebbe dovuto interrompere un anno fa. “Io credo che se fosse stata fatta una metanalisi adatta con il rosiglitazone, essa avrebbe probabilmente mostrato qualche incremento del rischio, ma non sarebbe stato significativo. La hazard ratio non sarebbe stata del 43%, bensì di circa il 30%. Il che non avrebbe significato un chiaro effetto positivo, ma non avrebbe neppure giustificato l’espulsione dal mercato. E’ ridicolo suggerire di togliere un farmaco dal mercato basandosi su dati imperfetti, che mostrano un valore di P tra 0.03 e 0.06.”
Anche Strom ritiene che ci sia stata una eccessiva reazione a questi dati. “Nissen ha fatto un buon lavoro con i dati che aveva, ma questa metanalisi è lontana dall’essere definitiva. Se sono queste tutte le evidenze disponibili, allora la gente ha avuto una reazione eccessiva. Sì, questa metanalisi è importante, ma deve essere vista come sollevatrice di domande e non come fornitrice di risposte."
Strom sottolinea il fatto che la metanalisi non può trovare consenso con studi nei quali non si sono visti outcomes, motivo per cui alcuni studi sono stati esclusi, ma, dal punto di vista della sicurezza, questi studi hanno dato importanti informazioni. Egli, inoltre, sottolinea la mancanza di dati individuali come un enorme svantaggio. “Nissen e coll. hanno riconosciuto questo limite, ma non possiamo fare una corretta analisi senza i dati individuali, e forse non li hanno neanche cercati. Hanno finito per fare una analisi sbagliata. Misure di P di 0.03 per l’IM e di 0.06 per la morte CV sono valori limite, e facendo una differente analisi si sarebbero potute ricavare risposte diverse. Le loro scoperte, al momento, sono solo suggestive.”
“Non sono nel panico per questo. Io credo che questi farmaci siano sovrausati, ma anch’io ho alcuni pazienti in terapia con rosiglitazone, e non lo farò sospendere solo a causa di questo studio. E’ una ipotesi interessante, ma lontana dall’essere conclusiva.” Aggiunge Stromm.
Qual è l’incremento assoluto del rischio?
McGuire ritiene che esiste un segnale sulla sicurezza cardiovascolare del rosiglitazone, ma aggiunge che: “presentare i dati come uno stimato fattore di rischio, senza un contesto chiaro del segnale assoluto è irresponsabile ed allarmista” Egli spiega che lo scenario peggiore derivante da questi dati è che il rosiglitazone potrebbe elevare il rischio di IM dall’1,4 al 2%. “Il che è un segnale di sicurezza. Ma esiste l’emergenza di togliere il farmaco dal mercato e creare il caos tra i pazienti che assumono il farmaco? No. I tre trials in corso avranno molto più potere per valutare questi effetti. Con questo piccolo segnale di sicurezza, possiamo fornire dati addizionali da accumulare.”
“Questi dati avrebbero dovuto essere ignorati?”
Fonte di supporto al lavoro di Nissen arriva dal CEO della GlaxoSmithKline, Jean-Pierre Garnier, che ha detto ai giornalisti che la controversia era “ una reazione eccessiva ad una pubblicazione che era stata scritta in maniera abbastanza sensata."
Ma il Dr. David Nathan (Harvard Medical School, Boston, MA), un revisore del NEJM, non è sicuro che la gente abbia avuto una reazione eccessiva. “ Sì, era una analisi imperfetta. Non la si può vedere come definitiva, ma al tempo stesso i risultati non possono essere ignorati” dice a Heartwire. “La GSK aveva l’opportunità di collaborare e loro hanno scelto di non farlo. Hanno detto che avevano più dati, ma perchè non li hanno pubblicati? Se possono produrre dati convincenti, possiamo iniziare a rilassarci rispetto a questo farmaco. Ma per il momento tutto ciò che abbiamo è l’analisi di Nissen," ha aggiunto.
“Ho avvisato I pazienti di discutere con i loro medici, vi sono altre scelte per il trattamento del diabete. Non ha certamente molto senso per me usare un farmaco che è potenzialmente cardiotossico in una condizione che causa malattia cardiaca. Data la disponibilità di altri farmaci, andrei cauto con questo farmaco” dice Nathan.
Che cosa si sa circa il pioglitazone?
E quali effetti ha tutto ciò sull’altro tiazolidinedione (TZD) - il pioglitazone (Actos, Takeda)? Le opinioni anche qui sono varie. Nathan crede che il pioglitazone sia una scelta migliore del rosiglitazone, poiché non ha gli stessi eventi avversi sul profilo lipidico. “Non uso una grande quantità di questi farmaci, ma se ne uso uno è il pioglitazone. Lo studio PROACTIVE, a mio avviso, era uno studio fatto in modo terribile, ma anche con i suoi limiti, i dati hanno mostrato che, potrebbe esservi un effetto protettivo sulla malattia cardiaca da parte del pioglitazone.”
Haffner ha un differente punto di vista su questo: “Il trial PROACTIVE con il pioglitazone non ha mostrato danno CV, ma non ha mostrato neppure beneficio. Tutto il vantaggio cardiovascolare è stato costruito. Non credo ci sia molto da scegliere tra i due farmaci. Gli ulteriori studi hanno tolto ogni illusione sull’effetto protettivo dei tiazolinedioni sulla malattia cardiovascolare. E’ chiaro ora che non lo fanno. Vorrei dire che non è chiaro se incrementino il rischio, poiché i dati sul rosiglitazone sono poco forti al momento, ma possiamo dire definitivamente che non proteggono”. Ha commentato ad Heartwire.
“E’ mia convinzione che i TZD inizino ora un lungo declino. Questi farmaci sono sovrausati, ma non abbiamo molte opzioni ed essi hanno un posto nel trattamento del diabete. Non come prima linea, o seconda linea, ma piuttosto come terza. A mio avviso i dati sulle fratture sono molto più pericolosi per questi farmaci del rischio cardiovascolare. Raddoppiano il rischio di frattura e questo è un importante fattore di rischio, soprattutto per le donne anziane.” Aggiunge Haffner.
Implicazioni per il processo regolatorio
Tutte le controversie generate sul rosiglitazone questa settimana hanno di nuovo focalizzato l’attenzione sul processo che regola l’approvazione dei farmaci e la sorveglianza postmarketing.
Su questo, Califf dice: “Il Dr. Nissen ci ha fatto un favore stressando il concetto che noi abbiamo un inadeguato sistema di postmarketing che ha fallito ancora una volta.” Ed anche il Dr. Salim Yusuf (McMaster University, Hamilton, ON) elogia Nissen per aver chiesto nuovi standards nell’approvazione dei farmaci. “Abbiamo bisogno di dati di efficacia e tollerabilità a lungo termine, prima che i farmaci siano usati liberamente" commenta.
McGuire puntualizza che, se i dati sugli effetti cardiovascolari del rosiglitazone restano incerti, così quelli di tutti i farmaci approvati per il trattamento del diabete, legati alla completa fiducia sull’HbA1c come end point . “Dobbiamo chiedere una più rigorosa valutazione delle terapie esistenti ed emergenti per il diabete con maggiore attenzione alla efficacia e sicurezza cardiovascolare.” dice.
Ma Strom sottolinea la difficoltà di reperire studi di outcome prima dell’approvazione. “Il problema è che questi studi richiedono tempi lunghi per essere condotti, e noi dobbiamo chiederci se bisogna negare l’accesso dei pazienti ai farmaci, mentre questi studi sono in corso. Il mio punto di vista è che questi studi dovrebbero essere fatti e i farmaci essere disponibili mentre si stanno facendo, ma selettivamente, solo ai pazienti che ne hanno veramente bisogno. La situazione che abbiamo ora è che i farmaci nuovi sono sovrausati e troppo presto.”
Nissen: una rete pubblica di sicurezza?
Altri media sulla storia del rosiglitazone hanno focalizzato l’attenzione sullo stesso Nissen. Il Wall Street Journal (Mathews AW. Avandia concerns reopen a wider debate. Wall Street Journal, May 23, 2007, A3)
fa la cronaca del background di questo studio, facendo notare che Nissen per primo ha iniziato ad interessarsi del rosiglitazone dopo aver trovato che gli effetti collaterali cardiovascolari erano un problema con un farmaco affine, il muraglitazar. Dopo aver pubblicato questa scoperta, ha ricevuto una e-mail da esperti di diabete che suggerivano che il rosiglitazone poteva avere problemi simili. Poi l’anno scorso, dopo aver visto segnali di problemi cardiovascolari negli studi DREAM e ADOPT, iniziò a cercare maggiori dati, che trovò nei siti web della FDA e della GlaxoSmithKline. Una statistica della Cleveland Clinic, Kathy Wolski, che ha aiutato Nissen con l’analisi, lo descrive in un articolo come “un cane con un osso" per la sua determinazione ad investigare sul problema.
Poichè Nissen fu anche coinvolto nella caduta del Vioxx (rofecoxib, Merck), si è guadagnato l’appellativo di “cane da guardia dei farmaci”. Un giornalista dell’Associated Press descrive Nissen come una “pura sicurezza pubblica”, aggiungendo “Come supporto critico dell’FDA, Nissen, aiutato dal potere delle riviste mediche e dagli organi ufficiali di governo, è divenuto de facto un regolatore di farmaci.”
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