Gianluca Trifirò
Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina
I tiazolidinedioni sono una classe di farmaci ipoglicemizzanti largamente utilizzati nel diabete mellito di tipo II. Appartengono a questa classe, il troglitazone, ritirato dal commercio qualche anno fa a causa dei rischi di epatotossicità, e rosiglitazone e pioglitazone, correntemente disponibili anche in Italia. Tali farmaci agiscono come agonisti del PPAR-γ (peroxisome proliferator activated receptor γ), un fattore di trascrizione nucleare che tramite una rimodulazione genica porta ad una riduzione del glucosio, aumentando la sensibilità all’insulina nei tessuti periferici. Il rosiglitazone, introdotto in Europa a partire dal 2000, viene utilizzato in monoterapia o in associazione a metformina o glimepiride, ed è controindicato in pazienti con insufficienza cardiaca. Tale farmaco fu approvato per la commercializzazione sulla base dei risultati dei trial clinici che mostravano la sua capacità nel ridurre i livelli ematici di glucosio e di emoglobina glicata (end-point surrogati) [1]. Tuttavia , gli studi pre-marketing non erano stati disegnati per valutare adeguatamente anche gli effetti del rosiglitazone sulle complicanze micro- e macrovascolari del diabete, inclusa la morbidità e la mortalità cardiovascolare, con quest’ultima che rappresenta il 65% delle cause totali di decesso nei pazienti diabetici [1].
Una meta-analisi recentemente pubblicata [2] ha riportato che il rosiglitazone sarebbe associato ad un aumentato rischio di infarto del miocardio. Come conseguenza di tale pubblicazione, si è scatenato un acceso dibattito nella comunità scientifica cui hanno partecipato, opinion leaders, agenzie regolatorie e casa farmaceutica produttrice del rosiglitazone, e di cui si riporta di seguito una sintesi.
La meta-analisi
Il New England Journal of Medicine ha recentemente pubblicato una meta-analisi [2] volta a valutare gli effetti del rosiglitazone sul rischio di infarto del miocardio e sul decesso da cause cardiovascolari. In dettaglio, gli autori hanno analizzato i risultati di 42 trial clinici randomizzati, controllati, della durata di 24-52 settimane in cui fossero stati valutati l’occorrenza di infarto del miocardio ed il decesso da cause cardiovascolari, in soggetti trattati con rosiglitazone o gruppo di controllo (metformina o sulfanilurea o insulina o placebo o combinazione di più farmaci). In totale, nei trial selezionati erano stati arruolati 15.500 pazienti con un’età media di circa 56 anni e livelli medi di emoglobina glicata che si aggiravano intorno ad 8,2%. Rispetto al gruppo di controllo, il gruppo di soggetti trattati con rosiglitazone era associato ad un aumento significativo del rischio di infarto del miocardio (Odds Ratio [OR]: 1,43; Intervallo di Confidenza [IC] 95%: 1,03 – 1,98), e ad un aumento, sebbene per poco non significativo dal punto di vista statistico, del rischio di decesso da cause cardiovascolari (OR: 1,64, IC 95%: 0,98- 2,74). Il meccanismo che possa spiegare tali aumenti di rischio rimane incerto, sebbene sia stato ipotizzato che possa essere legato all’aumento del colesterolo LDL, evento avverso riportato anche nella scheda tecnica del rosiglitazone. Sulla base dei risultati di tale studio, limitato dal fatto che non è stata condotta una analisi tempo-dipendente per impossibilità di accedere ai dati originali, gli autori concludono che pazienti e medici dovrebbero considerare i potenziali rischi di gravi eventi avversi cardiovascolari in associazione al trattamento con rosiglitazone per il diabete di tipo II.
Gli editoriali
Come conseguenza della pubblicazione di questa meta-analisi si è scatenato un dibattito nella comunità scientifica sul reale rischio di infarto del miocardio da rosiglitazone e su quali provvedimenti siano eventualmente da adottare in pazienti diabetici trattati con tale farmaco. In particolare, tali tematiche sono state affrontate in maniera brillante in alcuni editoriali di illustri opinion leaders internazionali, anche alla luce della pubblicazione di un’analisi ad interim del trial RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes). Questo studio, sponsorizzato da casa farmaceutica, è un trial clinico open-label, di non inferiorità, della durata prevista di 6 anni in cui pazienti con inadeguato controllo glicemico sono stati assegnati per randomizzazione a ricevere rosiglitazone o l’associazione di metformina e sulfanilurea. Outcome dello studio sono stati l’ospedalizzazione o il decesso da cause cardiovascolari. I dati riportati dall’analisi parziale si riferiscono a 4.447 pazienti che hanno avuto un follow-up medio di quasi 4 anni e non supporterebbero l’aumentato rischio di infarto del miocardio da rosiglitazone, messo in risalto nella meta-analisi precedentemente descritta.
Psaty e Furberg [3] però sottolineano nel loro editoriale come tale analisi ad interim sia gravata da una serie di limitazioni: a) la scelta di un outcome composito che raggruppa tutto insieme ospedalizzazioni e decesso da causa cardiovascolari, mentre sarebbe stato preferibile identificare outcome più specifici quali infarto del miocardio fatale e non; b) risulta poco attendibile la bassa incidenza di infarto del miocardio (4,5 per 1.000 anni/persona) in una popolazione ad alto rischio cardiovascolare (tutti i pazienti avevano diabete da almeno 7 anni, l’80% dei pazienti era affetto anche da ipertensione ed il 25% aveva storia di patologia cardiovascolare) con età media di 60 anni, incidenza che è sovrapponibile a quella riportata in uno studio su popolazione generale con pazienti di età compresa tra 50 e 59 anni. Viene ipotizzata pertanto una sottostima dei casi di infarto del miocardio all’interno dello studio. Gli autori di tale editoriale sottolineano, tra l’altro, come il rosiglitazone sia stato approvato soltanto sulla base dei risultati relativi ad end-point surrogati, quali la riduzione della glicemia e dei valori di emoglobina glicata, piuttosto che sulla base di un reale effetto cardioprotettivo. Viene infine ricordato come, al di là dell’apparente aumentato rischio di infarto miocardico, rosiglitazone possa determinare aumento di peso e dei valori di colesterolo LDL, e sia associato ad aumentato rischio di scompenso cardiaco e di fratture nelle donne.
In un altro editoriale, Nathan [4] sottolinea come lo studio RECORD sia stato designato più per soddisfare alcune esigenze commerciali della casa produttrice del rosiglitazone piuttosto che per fornire ulteriori evidenze scientifiche su end-point primari, quali morbidità e mortalità cardiovascolari. Tra l’altro, lo stesso autore aggiunge come la scelta dell’associazione metformina-sulfanilurea come comparatore in tale studio clinico sollevi dei problemi, legati al fatto che è stato precedentemente riportato un aumentato rischio di decesso correlato al diabete in pazienti che ricevevano tale associazione. In conclusione, l’autore polemicamente si chiede che senso abbia prescrivere un farmaco che potrebbe avere l’8% di eccesso di rischio di gravi patologie cardiovascolari o di decesso da cause cardiovascolari, vista la possibilità di valide alternative terapeutiche, tra cui il pioglitazone, di cui alcuni dati, seppur limitati, supporterebbero l’effetto cardioprotettivo.
Infine, Drazen et al [5], in un altro editoriale, alla luce dell’incertezza sulla sicurezza cardiovascolare del rosiglitazone, affermano come anche un piccolo aumento del rischio cardiovascolare in una popolazione ad alto rischio, quali i pazienti con diabete di tipo II, sia causa di profonda preoccupazione. D’altra parte, gli autori sottolineano come l’analisi ad interim dello studio RECORD non fornisca delle evidenze chiare ed affidabili, non smentendo quindi i risultati riportati dalla meta-analisi di Nissen e Wolsky.
Le agenzie regolatorie
L’agenzia Europea per i medicinali (EMEA) si è al momento limitata alla pubblicazione di un comunicato stampa in data 23/5/2007 (disponibile al sito web: http://www.emea.europa.eu) in cui sono stati messi in risalto i risultati della meta-analisi, precedentemente descritta. L’agenzia sottolinea come, già nel Settembre 2006, l’informazione sul rosiglitazone a livello Europeo è stata aggiornata con informazioni relative al rischio di eventi di ischemia del miocardio. Tuttavia, viene consigliato ai pazienti di non interrompere autonomamente il trattamento con rosiglitazone, ma piuttosto di discutere della terapia con il proprio medico alla prima visita prevista.
Anche il Ministero della Salute Canadese ha pubblicato un avviso diretto alle professionalità sanitarie, in merito ai rischi ed alle controindicazioni del rosiglitazone, ribadendo grosso modo le informazioni trasmesse dall’EMEA.
La casa farmaceutica
All’interno del programma di farmacovigilanza correntemente portato avanti dalla casa farmaceutica produttrice del rosiglitazone (GlaxoSmithKline), è stata condotta una valutazione dell’associazione tra uso di rosiglitazone ed insorgenza di scompenso cardiaco ed ischemia miocardica [6], attraverso due distinti approcci: a) analisi retrospettiva di un pool di 37 trial clinici in doppio cieco, con un totale di 11.586 pazienti; b) studio osservazionale retrospettivo, di larghe dimensioni, condotto in un database di record clinici (prescrizioni di farmaci, ospedalizzazioni ed altro) di compagnie assicuratrici statunitensi che ha valutato come outcome l’ospedalizzazione da infarto del miocardio e gli interventi di rivascolarizzazione coronarica in pazienti trattati con rosiglitazone o altri ipoglicemizzanti, in monoterapia od in terapia combinata, nel setting della pratica clinica.
Le conclusioni di tale analisi sono state: a) conferma di un aumento del rischio di scompenso cardiaco in pazienti che ricevevano rosiglitazone in associazione ad insulina o sulfanilurea; b) per quanto riguarda il rischio di infarto del miocardio, le due analisi hanno riportato risultati contrastanti. Sulla base del pool di trial clinici di durata limitata (6 mesi), l’incidenza di eventi ischemici miocardici nel gruppo trattato con rosiglitazone era di 2% verso 1,5% nel gruppo di controllo, con un rischio relativo di 1,31 (IC 95%: 1.01-1.70). I dati dello studio osservazionale hanno riportato, invece, che non vi era eccesso di rischio di infarto del miocardio o rivascolarizzazione coronarica associato al rosiglitazone, rispetto al gruppo di controllo, nel corso di un follow-up medio di un anno.
Quali rischi legati al Pioglitazone?
La domanda che viene posta in ambito scientifico è se tale incremento del rischio di infarto del miocardio in associazione all’uso di rosiglitazone sia o meno un effetto di classe, coinvolgendo quindi anche il pioglitazone. Quest’ultimo è, infatti, anch’esso un tiazolidinedione largamente utilizzato in pratica clinica nel trattamento del diabete di tipo II. A differenza del rosiglitazone, però, tale farmaco è stato studiato prima della commercializzazione in un trial clinico randomizzato, chiamato PROACTIVE (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Event), che aveva valutato l’effetto del farmaco sull’incidenza di eventi cardiovascolari [7]. Tale studio ha mostrato un potenziale effetto cardiovascolare protettivo, seppur non statisticamente significativo, del pioglitazone rispetto al placebo (rischio relativo: 0.90; p=0.095), valutato su end-point primari che comprendevano una combinazione di eventi ischemici coronarici e periferici. End-point secondari che includevano infarto del miocardio, ictus e decesso da qualunque causa mostravano un significativo effetto in favore del pioglitazone, rispetto al placebo (RR: 0,84; p=0,027). Tra l’altro alcune evidenze scientifiche sembrano mostrare che il pioglitazone abbia un effetto più favorevole, rispetto al rosiglitazone, sulla concentrazione ematica dei lipidi, soprattutto dei trigliceridi [8].
Bibliografia
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