(Maria Rosa Luppino e Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
La recente revoca della commercializzazione del lumiracoxib operata dall’Agenzia Australiana, in data 10 Agosto 2007, è avvenuta sulla base di quanto segue: ”il Therapeutic Goods Administration ha ricevuto 8 segnalazioni di seri eventi avversi epatici correlati a lumiracoxib tra cui due decessi e due trapianti di fegato”.
Il ritiro dalla commercializzazione del rofecoxib da parte della Merck, in data 30 Settembre 2004, è avvenuta sulla base di quanto segue: “in seguito all’interruzione prematura dello studio APPROVe, condotto su pazienti affetti da poliposi adenomatosa del colon, nel quale è stato rilevato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (inclusi attacchi cardiaci e stroke) con rofecoxib rispetto al placebo, la ditta produttrice ha deciso di ritirare volontariamente il farmaco dal mercato”.
Sorprendentemente alcune informazioni, relative al rischio per il quale i farmaci sono stati ritirati, erano già presenti nelle pubblicazioni più importanti che hanno aperto la strada alla loro commercializzazione, ma sono state in qualche modo “celate” all’interno dei lavori.
È interessante vedere come.
Rofecoxib
Il lavoro più importante e citato è stato un trial clinico randomizzato (RCT) pubblicato da Bombardier C. et al. nel 2000 sul New Engl J Med (343:1520-28) con il seguente titolo “Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis“.
L’end point primario di questo studio era quello di valutare se il rofecoxib fosse associato ad una minore incidenza di eventi avversi gravi a carico dell’apparato gastrointestinale (ulcere, perforazioni e sanguinamenti) rispetto al naprossene in pazienti affetti da artrite reumatoide. Si trattava quindi di valutare la sicurezza e non l’efficacia del coxib, dando per scontata un’efficacia sovrapponibile rispetto al farmaco di confronto.
Sono stati randomizzati 8076 pazienti (79% donne, età media 58±9 anni) in due bracci, uno a naprossene (n=4029, alla dose di 500 mg BID) ed uno a rofecoxib (n=4047, 50 mg OD). Lo studio è durato circa 9 mesi. Sono stati esclusi i pazienti che necessitavano di un trattamento cardioprotettivo con acido acetilsalicilico. Quindi in questo RCT manca un braccio a placebo, che impedisce di conoscere qual è il rischio di fondo di una popolazione con artrite reumatoide (malattia del collageno che porta a complicanze cardiovascolari) deprivata della protezione con aspirina.
I risultati del RCT dimostravano la superiore sicurezza gastrointestinale del rofecoxib rispetto al naprossene. Tuttavia, e sorprendentemente, dal RCT emergeva un differente profilo di sicurezza cardiovascolare e cioè che nel gruppo in trattamento con rofecoxib si era verificato un numero maggiore di infarti del miocardio rispetto al gruppo randomizzato a naprossene.
I risultati vengono presentati nel lavoro come segue: “Gli infarti miocardici sono risultati meno frequenti nel gruppo naprossene rispetto al gruppo rofecoxib (0.1% verso 0.4%, intervallo di confidenza al 95% fra 0.1 e 0.6% con un rischio relativo di 0.2, intervallo di confidenza al 95% fra 0.1 e 0.7” [in inglese: “myocardial infactions were less common in the naproxen group than in the rofecoxib group (0.1% vs 0.4%; 95% IC for the difference, 0.1 to 0.6%; relative risk 0.2; 95% confidence interval, 0.1 to 0.7)”]
Visto che lo studio valutava il rischio del rofecoxib; sarebbe stato più corretto che gli autori scrivessero: “Gli infarti miocardici sono risultati più frequenti nel gruppo rofecoxib che nel gruppo naprossene (0.4% verso 0.1%, con un rischio relativo di 2.0)”.
Inoltre lo studio, per giustificare la suddetta differenza fra rofecoxib e naprossene, riporta quanto segue: “il naprossene inibisce la produzione del trombossano per il 95% ed inibisce l’aggregazione piastrinica dell’88% e questo effetto si mantiene per tutto il periodo di intervallo fra le dosi; quindi, gli effetti di un uso regolare di naprossene possono essere simili a quelli dell’aspirina” [in inglese: Naproxen inhibits the production of thromboxane by 95 percent and inhibits platelet aggregation by 88 percent, and this effect is maintained throughout the dosing interval; therefore, the effects of regular use of naproxen may be similar to those of aspirin]”.
Questo modo di porgere l’informazione ha permesso di minimizzare il rischio cardiovascolare del rofecoxib e di far credere che il naprossene avesse proprietà antiaggreganti “aspirino-simili”!!!
Lumiracoxib
Il lavoro più importante e citato è stato un RCT pubblicato da Farkout ME et al nel 2004 su Lancet (364: 675-84) con il seguente titolo “Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the therapeutic arthritis research and gastrointestinal event trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomized controlled trial”. L’end point primario di questo studio era quello di valutare l’incidenza di eventi gravi gastrointestinali (ulcere, perforazioni e sanguinamenti) del lumiracoxib verso l’ibuprofene o il naprossene in pazienti con osteoartrosi e quello secondario di valutare il potenziale effetto antitrombotico del naprossene.
Si trattava, quindi, anche questa volta, di valutare la sicurezza di questo farmaco, dando per scontata un’efficacia sovrapponibile agli altri due antinfiammatori di confronto. Anche in questo RCT manca un braccio a placebo, ma è permesso l’uso di aspirina per coloro che hanno bisogno di protezione cardiovascolare.
Sono stati randomizzati 18.325 pazienti (76% donne, età media 63 anni) in 3 bracci: uno a naprossene (n=4754, alla dose di 500 mg BID), uno ad ibuprofene (n=4415, alla dose di 800 mg TID) ed uno a lumiracoxib (n=9156, alla dose di 400 mg OD). Anche questo RCT dimostra la maggior sicurezza gastrointestinale del coxib. Per quel che riguarda la safety cardiovascolare i risultati del RTC possono essere così riassunti: a) il numero di infarti miocardici nella coorte lumiracoxib (18; 0.38%) è risultato superiore a quello della coorte naprossene (10; 0.21%) con un aumento del rischio di 1.77 (IC 95% 0.82-3.84); b) in pazienti, che non assumono aspirina a basse dosi, il rischio sembra essere maggiore; c) l’aumento di infarti miocardici da lumiracoxib non risulta statisticamente significativo ed è presente solo nel confronto con naprossene, ma non con ibuprofene. Per cui gli autori possono affermare: “sembra esserci una significativa interazione con i COXIB nell’analisi per sottogruppi rispetto all’ibuprofene, il lumiracoxib è associato ad un minor numero di infarti miocardici, soprattutto nei pazienti in terapia con ibuprofene che non assumono aspirina per protezione cardiovascolare”.
Tuttavia (sorprendentemente?) nella discussione del lavoro (e non nella sezione risultati!!!) viene riportato quanto segue: “Nel TARGET l’aumento delle transaminasi di 3 volte rispetto ai valori normali è stato riportato nel 2.6% dei pazienti trattati con lumiracoxib, che è maggiore rispetto a quello osservato con gli altri due antinfiammatori (0.6%), ma tale aumento era reversibile in seguito all’interruzione del trattamento” [in inglese: In TARGET, such an increase (in transaminase of more than three times the upper limit of normal) happened in 2•6% of patients on lumiracoxib, which was more than both non-steroidal antiinflammatory drugs (0•6%), but it was reversible on drug discontinuation.].
Questo evento avverso, sempre nella discussione, viene così giustificato: “poiché il TARGET ha impiegato dosi sopraterapeutiche di lumiracoxib (da 2 a 4 volte la dose utile per l’osteoartrite cronica), i nostri dati rappresentano una sovrastima della incidenza di tali ( e di qualsiasi altra) anormalità, sia in termini assoluti che quando confrontati con le dosi di ibuprofene e naprossene”. [in inglese: Since TARGET used a supratherapeutic dose of lumiracoxib (two or four times the chronic osteoarthritis dose), our findings could represent an overestimate of the incidence of such laboratory (and any other) abnormalities, both in absolute terms and when compared with therapeutic doses of ibuprofen and naproxen].
L’aver inserito questo dato, quasi come una riflessione nell’ambito di una discussione generale, è un altro esempio di come “dare/non dare”, “nascondere”, “minimizzare” un’informazione, che farisaicamente si può affermare che è stata data, ma non compresa. Peggio per voi (e per i pazienti) se non l’avete letta/capita!!!
Infine va fatto presente che sia il RCT con rofecoxib, che quello con lumiracoxib, sono stati condotti con dosi/die più elevate di quelle per le quali non verrà successivamente, quasi in tutti i paesi, richiesta la commercializzazione e in confronto a dosi di altri antinfiammatori che sono normalmente usate. Ciò dovrebbe porre nel lettore alcune domande: perché usare negli RCT dosi superiori a quelle che saranno commercializzate? Alle dosi commercializzate l’efficacia di questi farmaci è superiore, uguale o inferiore ai farmaci di confronto?
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