Dopamino-agonisti (pergolide e cabergolina) e rischio di reazioni fibrotiche a carico delle valvole cardiache.

(Maria Antonietta Catania, Alessandra Russo ed Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina).

La recente decisione della FDA di far sospendere la commercializzazione della pergolide e l’introduzione di restrizioni nell’uso della cabergolina in differenti paesi europei sono motivate dal fatto che tali dopamino-agonisti, impiegati nella terapia del morbo di Parkinson, possono causare, in alcuni pazienti, fibrosi retroperitoneale e pleuropolmonare. In particolare questi farmaci causano una reazione fibrotica che causa insufficienza delle valvole cardiache. E’ importante ricordare che si tratta di una insufficienza valvolare e non di una stenosi il che indica un meccanismo differente da quello dovuto al normale invecchiamento delle valvole cardiache. Le indagini istopatologiche condotte sulle valvole chirurgicamente rimosse hanno messo in evidenza la proliferazione di fibroblasti e la deposizione di cellule mixoidi sulla superficie valvolare ⁽¹⁾, cioè delle alterazioni simili a quelle osservate nelle valvole cardiache di pazienti con sindrome carcinoide e nei pazienti che avevano assunto ergotamina e metisergide per l’emicrania o fenfluramina come anoressizzante o l’ecstasi ^(2,3). Poichè tutti questi farmaci sono agonisti del recettore della serotonina 5-HT_2B, presente a livello dei fibroblasti delle valvole cardiache, si ritiene che questo effetto avverso sia dovuto alla stimolazione di questi recettori ⁽⁴⁾.

Le evidenze di questo effetto avverso indotto dai due agonisti dopaminergici derivano dalle seguenti osservazioni:

Van Camp e coll. ⁽⁵⁾ nel 2004 avevano dimostrato la presenza di un rigurgito valvolare cardiaco, moderato o severo, in 17 pazienti su 78 con M. di Parkinson trattati con pergolide. L’effetto veniva descritto come dose-dipendente.
Peralta e coll. ⁽⁶⁾ hanno usato indagini ecocardiografiche per investigare la prevalenza di anomalie valvolari cardiache in 75 pazienti con M. di Parkinson trattati con pergolide (n=29 pazienti), cabergolina (n=13) o altri farmaci antiparkinson non ergotinici (n=36) e confrontarli con 38 pazienti non affetti dalla malattia. Questa indagine ha mostrato una significativa maggior frequenza di insufficienza valvolare, di grado moderato severo, nei pazienti trattati con cabergolina e pergolide, ma non per gli altri farmaci assunti. L’effetto veniva descritto come dose-indipendente.
Yamamoto e coll. ⁽⁷⁾ hanno condotto uno studio caso controllo su pazienti affetti da M. di Parkinson e trattati con basse dosi di pergolide (n=66, 1.4 mg/die)), con cabergolina (n=16) e con farmaci non ergotinici (n=16), dimostrando un significativo aumento di rigurgito valvolare dimostrato ecocardiograficamente nei pazienti trattati con cabergolina e con una associazione positiva con la dose cumulativa di farmaco e con la durata del trattamento.
Kim e coll. ⁽⁸⁾ hanno condotto uno studio caso controllo su pazienti affetti da M. di Parkinson e trattati con basse dosi di pergolide (n=58, 1.13 mg/die), confrontandoli con controlli non affetti dalla stessa patologia (n=20). La dose giornaliera di farmaco (ma non la durata del trattamento o l’età del paziente o la durata della malattia) risulta positivamente correlata con la dimensione dell’apertura mitralica.
Junghanns e coll. ⁽⁹⁾ hanno anch’essi utilizzato l’ecografia per valutare la prevalenza delle stesse alterazioni in 98 pazienti con M. di Parkinson trattati con pergolide (n=38), cabergolina (n=24) o altri farmaci antiparkinson non ergotinici (n=33) e confrontarli con 49 pazienti non affetti dalla malattia. Questa indagine ha confermato maggior frequenza di insufficienza valvolare, di grado moderato severo, nei pazienti trattati con cabergolina e pergolide, la dose-indipendenza dell’effetto e la possibilità di reversione della lesione della lesione alla sospensione della terapia.
Schade e coll. ⁽¹⁰⁾ hanno condotto uno studio caso controllo nested su 11417 pazienti del UK General Practice Reasearch Database cui erano stati prescritti farmaci per il M. di Parkinson fra il 1988 ed il 2005, identificando 31 nuovi casi di rigurgito delle valvole cardiache sulla base di criteri clinici, ecocardiografici o a seguito di cateterizzazione. Per ciascun paziente con M. di Parkinson sono stati presi 25 controlli di stessa età, sesso ed anno di entrata nel database. Dei 31 casi, 6 stavano assumendo cabergolina, 6 pergolide e 19 non avevano mai assunto nell’anno antecedente alcun farmaco dopamino-agonista. Il rischio relativo di incidenza di rigurgito risulta essere di 7.1 per la pergolide e di 4.9 per la cabergolina. L’aumento è risultato significativo solo per una esposizione superiore a 6 mesi e per una dose giornaliera superiore a 3 mg.
Zanettini e coll. ⁽¹¹⁾ hanno condotto uno studio simile ai due precedenti per metodologia confrontando 155 pazienti che assumevano dopamino-agonisti (64 a pergolide, 49 a cabergolina, 42 ad altri farmaci non ergotaminici) con 90 volontari sani. Il numero di pazienti con rigurgito clinicamente importante (grado 3-4) per qualsiasi valvola era significativamente maggiore a seguito di pergolide (23.4%) o cabergolina (28.6%) rispetto al numero di pazienti trattati con altri farmaci non ergotaminici e dei controlli. In questo studio l’effetto avverso viene riportato come dose-dipendente.
Dewey e coll. ⁽¹²⁾ hanno condotto uno studio negli USA confrontando 36 pazienti in trattamento con pergolide con 36 pazienti in trattamento con pramipexolo o ropinirolo, dimostrando che l’agonista dopaminergico era associato in maniera dose-dipendente ad una maggiore prevalenza di rigurgito valvolare.
Una revisione della letteratura su tutti i casi pubblicati, condotta recentemente da Antonini e Poewe ⁽¹³⁾, fornisce per il rigurgito moderato severo di almeno una valvola cardiaca i seguenti dati percentuali:
- cabergolina 34% (35 pz su 102)
- pergolide 22% (53 pz su 245)
- farmaci non ergotinici 4% (8 pz su 181)
- nessun trattamento 6% (11 pz su 177).

L’agonista dopaminergico ergotinico lisuride, che ha attività antagonistica sul recettore 5-HT_2B non induce reazioni fibrotiche ^(10,14), così come non ne produce la bromocriptina, che è sprovvista di attività agonistica sui recettori 5-HT_2B⁽¹⁵⁾.