Rosiglitazone e rischio di riduzione di densità ossea: una sintesi delle evidenze

Gianluca Trifirò ed Achille P. Caputi
Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina

I tiazolidinedioni sono una classe di farmaci ipoglicemizzanti largamente utilizzati nel diabete mellito di tipo II. Appartengono a questa classe, il troglitazone, ritirato dal commercio qualche anno fa a causa dei rischi di epatotossicità, il rosiglitazone ed il pioglitazone, attualmente disponibili anche in Italia.
Tali farmaci agiscono come agonisti del PPAR-γ (peroxisome proliferator activated receptor-γ), un fattore di trascrizione nucleare che tramite una rimodulazione genica porta ad una riduzione del glucosio, aumentando la sensibilità all’insulina nei tessuti periferici. Oltre all’effetto antidiabetico, l’attivazione del PPAR-γ influenza l’allocazione delle cellule della linea staminale mesenchimale (MSC) nel midollo osseo. In particolare il rosiglitazone aumenta la differenziazione delle MSC verso gli adipociti e riduce quella verso gli osteoblasti, mentre è ancora incerto l’effetto sugli osteoclasti ^(1-4).
Il rosiglitazone, introdotto in Europa a partire dal 2000, viene utilizzato in monoterapia o in associazione a metformina o glimepiride ed è controindicato in pazienti con insufficienza cardiaca. Tale farmaco è stato approvato per la commercializzazione sulla base dei risultati dei trial clinici che mostravano la sua capacità nel ridurre i livelli ematici di glucosio e di emoglobina glicata (end-point surrogati) ⁽⁵⁾.

I dati sugli animali
Topi knock-out per il gene PPAR-γ presentano una elevata densità ossea, caratterizzata da una aumentata sintesi di osteoblasti da parte dell’osso ^(6,7), mentre il trattamento di roditori con agonisti PPAR-γ induce una perdita di osso caratterizzata da una carente funzione degli osteoblasti ^(3,7,8).

Due studi ^(9,10) non controllati di pazienti giapponesi con diabete di tipo 2 trattati con troglitazone (glitazone non più in commercio) hanno riportato significative riduzioni, dopo un mese, nei markers sia di formazione che di riassorbimento osseo, ma con un ritorno ai valori normali entro un anno.
Un’analisi più recente ⁽¹¹⁾ su un piccolo numero (n=69) di soggetti diabetici che assumevano glitazoni (pioglitazone, troglitazone e rosiglitazone) nell’ambito dell’Health, Aging, and Body Composition observational study, ha riportato, in un periodo di più di 4 anni, una rapida perdita ossea nelle donne, ma non negli uomini.
Agli inizi del 2007 ⁽¹²⁾, la ditta produttrice del pioglitazone e delle associazioni pioglitazone + metformina e pioglitazone + glimepiride ha inviato una lettera agli operatori sanitari per informarli di quanto segue: “Attualmente a livello mondiale sono stati esposti oltre 7 milioni di pazienti-anno per pioglitazone e circa 40.000 per pioglitazone + metformina. È stata effettuata un’analisi dei dati dei trial clinici condotti sul pioglitazone soprattutto focalizzando l’attenzione sulle fratture, confrontando pazienti trattati con pioglitazone con pazienti trattati con placebo o con un altro farmaco. La durata massima del trattamento con pioglitazone era 3.5 anni. Nei gruppi trattati con pioglitazone c’erano oltre 8.100 pazienti, mentre nei gruppi di confronto i pazienti erano più di 7.400, corrispondenti a poco meno di 12.000 pazienti-anno per gruppo. Non c’era un aumento del rischio di fratture fra gli uomini. Tuttavia, c’erano più segnalazioni di fratture fra le donne trattate con pioglitazone rispetto al gruppo di confronto. La maggior parte delle fratture osservate nelle donne trattate con pioglitazone era a livello dell’arto superiore distale (avambraccio, mano e polso) o dell’arto inferiore distale (piede, caviglia, perone e tibia). L’incidenza calcolata era di 1.9 fratture su 100 pazienti-anno nel gruppo trattato con pioglitazone e di 1.1 fratture su 100 pazienti-anno nel gruppo di confronto. L’eccesso di rischio osservato di fratture nelle donne è di 0.8 fratture su 100 pazienti-anno” [Pioglitazone in donne diabetiche trattate per periodi prolungati: aumentata incidenza di fratture. (FDA marzo 2007)].

Trial clinici
1. Lo studio ADOPT (A Diabetes Outcome and Progression Trial) era un trial randomizzato in doppio cieco a gruppi paralleli, condotto su pazienti con diagnosi recente di diabete mellito di tipo 2 la cui progressione è stata seguita per 4-6 anni ⁽¹³⁾. L’obiettivo principale dello studio era quello di confrontare il controllo glicemico con rosiglitazone rispetto a metformina e gliburide in monoterapia in 4360 pazienti randomizzati, di cui 1849 donne, con un’età media di 57 anni.
In questo studio, un numero significativamente più elevato di donne trattate con rosiglitazone ha sviluppato fratture rispetto alle donne trattate con metformina o gliburide (9,3% vs 5,1% e 3,5% rispettivamente). La maggior parte di queste fratture era a livello degli arti superiori (omero), mano o piede (tabella).

Queste sedi di frattura sono diverse da quelle associate ad osteoporosi post-menopausale (es. anca o colonna vertebrale). L’incidenza osservata di fratture negli uomini era simile nei 3 gruppi di trattamento.

Tabella. Pazienti con fratture nell’ambito dello studio ADOPT
	Rosiglitazone	Metformina	Gliburide (glibenclamide)
UOMINI	811 Uomini 2.767 PY	864 Uomini 2.958 PY	836 Uomini 2.613 PY
n (%)	Rate/100 PY	n (%)	Rate/100 PY	n (%)	Rate/100 PY
Con frattura	32 (4,0)	1,16	29 (3,4)	0,98	28 (3,4)	1,07

DONNE	645 Donne 2187,2 PY	590 Donne 1948,0 PY	605 Donne 1630,8 PY
n (%)	Rate/100 PY	n (%)	Rate/100 PY	n (%)	Rate/100 PY
Con frattura *	60 (9,30)	2,74	30 (5,09)	1,54	21 (3,47)	1,29
Arti inferiori **	36 (5,58)	1,65	18 (3,05)	0,92	8 (1,32)	0,49
Anca	2 (0,31)	0,09	2 (0,34)	0,10	0	0
Piede	22 (3,41)	1,01	7 (1,19)	0,36	4 (0,66)	0,25
Arti superiori ***	22 (3,41)	1,01	10 (1,70)	0,51	9 (1,49)	0,55
Mano	8 (1,24)	0,37	4 (0,68)	0,21	1 (0,17)	0,06
Omero	5 (0,78)	0,23	0	0	0	0
Colonna vertebrale	1 (0,16)	0,05	1 (0,17)	0,05	1 (0,17)	0,06
Altro	5 (0,78)	0,23	4 (0,68)	0,21	4 (0,66)	0,25
Rate/100 PY = pazienti con eventi/100 pazienti-anno, n = numero di pazienti. * alcune pazienti avevano fratture in più sedi. altre sedi di frattura: caviglia, femore, fibula (perone), arti inferiori (in generale), patella (rotula) e tibia. * altre sedi di frattura: clavicola, avambraccio, radio, arti superiori (in generale) e polso.

2. Un studio clinico randomizzato ⁽¹⁴⁾, placebo controllato e in doppio cieco è stato recentemente condotto con l’obiettivo primario di determinare se il rosiglitazone inibisce la formazione ossea (tramite valutazione dei markers ematici P1NP ed osteocalcina) e con l’obiettivo secondario di valutare il riassorbimento osseo (tramite il marker βCTX) e la densità minerale ossea. Lo studio è stato condotto su 50 donne in post-menopausa ed in buona salute, delle quali 25 sono state assegnate per randomizzazione a ricevere rosiglitazone (8 mg/die) e 25 a ricevere placebo, per 14 settimane.
I risultati osservati sono stati i seguenti:
Per i markers osteoblasto-specifici di formazione ossea: riduzione del 13% del P1NP (propeptide N-terminale del procollagene tipo 1) e dell’8% dell’osteocalcina, unitamente ad una riduzione del 17% della fosfatasi alcalina serica.
Per il marker osteoblasto-specifico di riassorbimento osseo: nessuna modifica del βCTX.
Per la mineralometria: riduzione dell’1.9% della densità a livello dell’anca e dell’1.2% a livello delle spine lombari.
Tutti gli effetti osservati erano già evidenti dopo 4 settimane e sono rimasti tali per tutta la durata dello studio.
I risultati di tale studio vanno interpretati anche alla luce del fatto che il diabete di tipo 2 è di per sé un fattore di rischio di fratture negli anziani, sulla base di studi clinici condotti prima che fossero commercializzati i glitazoni ⁽¹⁵⁾.
Gli autori ⁽¹⁴⁾ di tale trial clinico concludono ad ogni modo che “questo studio dimostra che la terapia a breve termine con rosiglitazone inibisce la formazione ossea ed accelera la degradazione ossea in donne sane in post-menopausa”.

Le Agenzie Regolatorie
Alcune agenzie regolatorie hanno emesso alcuni comunicati per mettere in guardia gli operatori sanitari sull’aumentato rischio di fratture nelle donne in associazione all’uso dei glitazoni.
Di seguito, si riporta sinteticamente il testo del comunicato lanciato dalla Food and Drug Administration (FDA) ⁽¹⁶⁾: da un’analisi dei trial clinici sul pioglitazone è stato osservato un rischio di fratture maggiore nelle donne trattate rispetto al controllo (comparatore attivo o placebo). La maggior parte delle fratture è stata osservata a livello del tratto distale degli arti superiori (avambraccio, mano e polso) o degli arti inferiori (piede, anca, perone e tibia). L’incidenza di fratture è risultata di 1,9/100 pazienti/anno con il farmaco vs 1,1 nel controllo.
Le fratture da glitazoni sono state evidenziate per la prima volta nello studio ADOPT (A Diabetes Outocome Progression Trial) ⁽¹³⁾ nel dicembre 2006, condotto su 4.360 pazienti, il cui obiettivo era confrontare l’effetto sulla glicemia di rosiglitazone in monoterapia vs metformina o gliburide. In una nota in calce allo studio, veniva segnalato un maggior numero di fratture dell’omero e della mano nei trattati con rosiglitazone.
Inoltre il 7 marzo 2007, anche l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato una Nota Informativa Importante sul rosiglitazone in cui viene evidenziato un “aumento dell’incidenza di fratture nelle pazienti di sesso femminile che hanno ricevuto un trattamento a lungo termine”.

Conclusioni
Sebbene siano necessari altri studi per confermare o meno quelli ad oggi esistenti sul rischio di riduzione della massa ossea indotta dai glitazoni, si può concludere come affermato da Schwartz e Sellmeyer ⁽¹⁷⁾ che “i prescrittori dovrebbero essere a conoscenza della possibilità che l’uso dei glitazoni sia associato ad un aumento di demineralizzazione ossea e di rischio di fratture. Contemporaneamente sembra prudente ritenere un paziente a rischio di fratture quando gli viene prescritto un glitazone”.