Una meta-analisi indica che bassi livelli di colesterolo LDL possono essere associati ad un rischio maggiore di cancro.

(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

La riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo rappresenta la principale strategia per ridurre il rischio cardiovascolare. Tra gli agenti ipocolesterolemizzanti attualmente disponibili, le statine rappresentano senza dubbio i farmaci più utili la cui efficacia è ormai supportata da numerose evidenze scientifiche. Dati recenti, provenienti da trial clinici di ampie dimensioni, hanno dimostrato che un intenso abbassamento dei livelli plasmatici di colesterolo offre una più efficace riduzione del rischio cardiovascolare ^(1-3). Tuttavia, in una recente meta-analisi condotta da Alsheikh e coll, è stato osservato che i pazienti con bassi livelli plasmatici di LDL, ottenuti mediante la somministrazione di statine, presentano un rischio significativamente maggiore di ricevere una diagnosi di cancro rispetto a quelli con elevate concentrazioni di colesterolo ⁽⁴⁾. Riportiamo di seguito una breve sintesi dello studio ed alcuni commenti inviati all’editore.

Lo studio
L’indagine è stata condotta attraverso una ricerca effettuata su MEDLINE nell’ambito della quale sono stati identificati tutti gli RCT prospettici sulle statine pubblicati fino al mese di novembre del 2005.
Il principale obiettivo dello studio è stato quello di valutare la relazione esistente tra riduzione dei livelli di colesterolo ed innalzamento dei livelli plasmatici di enzimi epatici e rabdomiolisi. In modo simile è stata valutata la relazione esistente tra riduzione dei livelli di colesterolo e nuove diagnosi di cancro nei gruppi di trattamento con le statine. L’incidenza di tali eventi è stata valutata in funzione della dose, suddividendo le statine in tre categorie di dosaggi: bassi, medi ed elevati.
Le variabili considerate sono state: statina utilizzata, dose, numero di pazienti inseriti nel gruppo di esposizione alle statine, durata del follow-up, livelli di colesterolo (iniziali e durante il trattamento) e numero di pazienti che hanno manifestato aumento degli enzimi epatici, rabdomiolisi o cancro. Per ciascuno di questi effetti sono state calcolate le incidenze per 100.000 persone/anno.

Risultati
Nella meta-analisi sono stati inclusi 23 trial clinici pubblicati sulle statine, utilizzate a vari dosaggi e con un follow-up di almeno 1000 persone/anno, per un totale di 75.317 pazienti trattati, con un follow-up cumulativo di 309.506 persone/anno (tabella 1) ^(1,2,5-18).
I risultati hanno evidenziato che l’incremento degli enzimi epatici era correlato in maniera significativa all’assunzione di dosi elevate di statine.
Le incidenze di tale effetto sono state rispettivamente di 271 con dosi elevate, 195 con dosi intermedie e 114 con basse dosi di statine per 100.000 persone/anno per ogni 10% di riduzione dei livelli di LDL (p < 0,001 per tutte le coppie di confronto).
Anche l’incidenza della rabdomiolisi è risultata maggiore sebbene in modo non significativo in associazione a dosi elevate di statine.
Nell’analisi è stato inoltre osservato più di un caso di nuova diagnosi di cancro per 1000 pazienti con bassi livelli di LDL in seguito a trattamento con statine (inferiore a 100 mg/dl) rispetto a quelli con maggiori concentrazioni di colesterolo (100-150 mg/dl).
I ricercatori hanno dunque evidenziato una relazione significativamente inversa tra i più bassi livelli di LDL, ottenuti in seguito all’assunzione di statine, ed il rischio di una nuova diagnosi di cancro (inclusi genito-urinario, prostatico, respiratorio ed ematologico) (RR = 0,43; P = 0,009) mentre non è stata identificata alcuna relazione significativa tra riduzione relativa o assoluta dei livelli di LDL e incidenza del cancro (tabella 2).

Commento
Gli autori della revisione hanno commentato i risultati da essi ottenuti affermando che “alla luce dell’attuale opinione secondo cui più bassi sono i livelli di colesterolo minore è il rischio cardiovascolare, può essere prudente non utilizzare dosi di statine superiori a quelle necessarie per ottenere il target di colesterolo richiesto”. Inoltre, sempre secondo gli autori, è importante notare che “l’uso di statine non è da solo associato ad un incremento del rischio di cancro rispetto al placebo” anche se gli studi precedenti non hanno fornito una risposta alla domanda che essi si sono posti, ovvero: nei pazienti trattati con statine, qual è la relazione tra riduzione dei livelli di LDL ed incidenza del cancro?
La correlazione tra bassi livelli di colesterolo e aumento dell’incidenza del cancro è stata osservata in diversi studi epidemiologici ⁽¹⁹⁾ e sembra contrastare la riduzione della mortalità da cause cardiovascolari ^(20,21). Nella maggior parte di tali indagini, l’incidenza del cancro è risultata maggiore nei pazienti con livelli basali di colesterolo < 160 mg/dl rispetto a quelli con valori più elevati. Tuttavia, una revisione generale dei dati provenienti dagli studi epidemiologici ha concluso affermando che non è possibile effettuare un’interpretazione definitiva dell’associazione tra bassi livelli di colesterolo e cancro ma che questa può essere spiegata dalla presenza di fattori di confondimento ⁽¹⁹⁾. In tal senso, una possibile spiegazione potrebbe risiedere nel fatto che la riduzione dei livelli di colesterolo rappresenta soltanto l’effetto della patologia e non la sua causa ⁽¹⁹⁾.

Commenti alla metanalisi
A causa di questa spinosa questione, la meta-analisi è stata sottoposta ad una ferrea critica evidenziata ad esempio dalle seguenti due lettere, fra quelle inviate all’editore.

De Maria e Ben-Yehuda ⁽²²⁾ hanno sottolineato che sin dall’inizio di tale revisione, si evidenzia l’imperfezione dei dati riportati. Gli stessi autori risaltano una serie di limitazioni quali l’uso retrospettivo di dati riassuntivi, l’uso di dati provenienti da trial clinici piuttosto che dal “mondo reale” e la mancanza di una standardizzazione degli eventi avversi riportati nei singoli trial. Inoltre, ad eccezione dello studio PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) nessun altro trial ha evidenziato un incremento dell’incidenza di cancro rispetto al placebo ⁽¹⁴⁾.
LaRosa ⁽²³⁾ sottotinea il fatto che l’assenza di alcuna predominanza tra i vari tipi riportati di cancro lascia supporre che un’eccessiva riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo possa favorire lo sviluppo di un’ampia varietà di tumori. Tuttavia, sebbene ciò sia possibile, un meccanismo universale di alterazione cellulare, collegato al metabolismo del colesterolo, non è stato ancora descritto. Inoltre, poiché la durata media dei trial presi in considerazione in questa meta-analisi non supera i 5 anni, tale fenomeno appare troppo rapido per poter essere associato alla riduzione dei livelli di colesterolo.
Sulla base di quanto detto, è importante sottolineare che, se da una parte l’utilizzo cronico di statine in pazienti ad alto rischio cardiovascolare può ridurre in maniera significativa il rischio di patologie cardiovascolari, d’altro canto un aumento del rischio di morbilità o di mortalità oncologica non è stato ancora dimostrato e ciò rende ancora favorevole il rapporto benefico/rischio delle statine nei confronti di tale effetto.

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