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Il risedronato preserva le proprietà minerali dell’osso in presenza di glucocorticoidi.

(Alessandro Oteri. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Premessa
I glucocorticoidi (GC) sono farmaci antinfiammatori ampiamente utilizzati per il trattamento di numerose condizioni infiammatorie non infettive incluse artriti e patologie polmonari e cutanee. L’uso prolungato di tali farmaci è stato associato ad una vasta gamma di eventi avversi il più comune dei quali è senza dubbio l’osteoporosi (1-3).
L’osteoporosi indotta da glucocorticoidi (Glucocorticoids Induced Osteoporosis o GIOP) è causata dalla soppressione della formazione ossea e dall’induzione del riassorbimento osseo, fattori che determinano un’alterazione dell’architettura ossea ed un incremento della fragilità ossea (1-3). Come osservato in uno studio condotto su volontari sani, l’uso di GC determina un effetto inibitorio nei confronti della formazione ossea; in particolare, la somministrazione di prednisolone (10 mg/die per 1 settimana) determina una riduzione del 22% nei livelli serici di osteocalcina, un marcatore di formazione ossea (4). Per contro, i dati relativi agli effetti dei GC sul riassorbimento osseo sono più conflittuali anche se l’uso di GC sembra ridurre l’assorbimento intestinale ed aumentare l’escrezione renale del calcio con conseguente insorgenza di iperparatiroidismo associato a notevole incremento del riassorbimento osseo (5-7).
Come è noto, in pazienti affetti da ridotta produzione di estrogeni o da GIOP, la somministrazione di bifosfonati può ridurre il rischio di fratture vertebrali anche se al momento attuale il meccanismo alla base di tale effetto è ancora poco noto (8-10). Sembra tuttavia che gli aminobifosfonati siano in grado di influenzare la resistenza ossea attraverso l’inibizione del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti cui consegue una riduzione del turnover osseo. Inoltre, tali farmaci sono in grado di inibire la biosintesi isoprenoide e la prenilazione proteica a livello degli osteoclasti (11,12) cui si associa un’attivazione del clivaggio caspasi dipendente della chinasi Mst1 (13), apoptosi degli osteoclasti e riduzione del riassorbimento osseo (14-16). Sembra infine che gli aminobifosfonati siano in grado di inibire lo sviluppo dei cristalli di idrossiapatite e di promuovere la nucleazione della superficie dell’idrossiapatite in misura maggiore rispetto ad altri bifosfonati (17).
Gli autori di un recente studio (18) hanno cercato di valutare se la somministrazione concomitante di prednisolone (GC) e risedronato può essere utile a prevenire la riduzione della resistenza ossea indotta dal glucocorticoide in un modello sperimentale di riduzione ossea indotta da GC ed in pazienti arruolati in uno studio clinico.

Lo studio
Lo studio è stato condotto su topi trattati con un GC (prednisolone) da solo ed in associazione a risedronato o con placebo e su campioni di cresta iliaca, ottenuti mediante biopsia da pazienti trattati per un anno con GC più placebo e GC più risedronato.
Utilizzando varie tecniche di valutazione ultrastrutturale e microstrutturale, gli autori dell’indagine hanno cercato di determinare se la somministrazione concomitante di GC e risedronato era in grado di modificare le proprietà meccaniche dell’osso (a livello nano, micro e macroscopico) ed il grado di mineralizzazione dell’osso rispetto al solo trattamento con GC. Le variabili misurate sono state: massa, struttura e proprietà fisiche e materiali dell’osso.
Dallo studio è emerso che il solo trattamento con GC riduce la componente trabecolare dell’osso, il grado di mineralizzazione ossea ed il modulo elastico delle trabecole. Per contro, la somministrazione concomitante di risedronato consente, sia nelle ossa di topo che in quelle umane, di prevenire il deterioramento dell’architettura trabecolare, ridurre il grado di mineralizzazione dell’osso e preservare il modulo elastico delle trabecole. Nel topo è stato inoltre osservato che il trattamento con risedronato e GC sembra essere in grado di preservare l’orientamento dei cristalli ossei rispetto al solo trattamento con GC.

Commento
Il presente studio dimostra che, se da una parte il trattamento con farmaci GC riduce il grado di mineralizzazione ossea sia nel topo che nei campioni bioptici umani, d’altro canto la somministrazione concomitante di risedronato non soltanto previene la perdita delle mineralizzazione trabecolare ma addirittura ne determina un modesto incremento.
Tuttavia, gli stessi autori hanno osservato che sebbene l’indagine presenti una serie di punti di forza riassumibili nella possibilità di misurare la componente trabecolare dell’osso a livello nanoscopico e l’effetto dei GC sia sull’osso umano che in quello animale, esso presenta i seguenti limiti:

  1. nell’indagine sono state utilizzate dosi basse o moderate di GC e la durata dello studio è stata di appena 21 giorni per cui non è stato possibile estenderne i risultati agli studi in cui tali farmaci sono stati utilizzati in dosi più elevate o per periodi di tempo maggiori.
  2. non è stato utilizzato un gruppo di animali di controllo trattati con il solo risedronato.
  3. il numero di creste iliache derivanti da pazienti trattati per un anno con GC più placebo o GC più risedronato era troppo basso per cui non è stato possibile generalizzare i risultati ottenuti ad altri studi sulla gestione della GIOP cronica (19).

In un editoriale di accompagnamento all’articolo (20) è stato osservato che la somministrazione di risedronato è in grado di compensare gli effetti negativi della terapia con GC nei confronti delle tre principali componenti della “qualità ossea”, ossia:

Tale effetto è concorde con i dati relativi alla riduzione delle fratture ossee, il principale end point della terapia con risedronato (21).
Tuttavia, gli effetti negativi derivanti dalla terapia con GC, in particolare a livello della struttura e del turnover osseo, non sono stati del tutto neutralizzati. Tale dato è concorde con quanto osservato in uno studio crociato più ampio sull’alendronato, condotto su 88 pazienti trattati con GC (22). Campioni bioptici ossei sono stati ottenuti dopo un anno di trattamento con alendronato o placebo e nessuna differenza è stata osservata in termini di volume trabecolare, microarchitettura, mineralizzazione ed indice di formazione ossea (che è risultata più bassa in tutti i gruppi).
Inoltre, l’ampia riduzione negli indici di formazione e di deposizione ossea indica che la formazione dell’osso è fortemente inibita dalla terapia con GC sia in presenza che in assenza di risedronato o alendronato.
Inoltre, poiché i GC inducono apoptosi degli osteoblasti e degli osteociti, con conseguente inibizione della formazione ossea, l’uso di farmaci anabolizzanti potrebbe essere (quantomeno in teoria) preferibile rispetto alla somministrazione di bifosfonati per il trattamento della GIOP. Tuttavia, non esistono al momento dati relativi alla riduzione delle fratture associata all’uso di PTH mentre una riduzione del rischio di fratture è stato osservato in pazienti trattate con risedronato (4), alendronato (10) ed ibandronato (23).
C’è infine da sottolineare che i dati sul risedronato osservati nello studio di Balooch e coll.(18) necessitano di essere confermati per altri bifosfonati (in particolare per ibandronato e zoledronato) a causa delle notevoli differenze in termini di potenza ed affinità nei confronti dell’idrossiapatite che esistono tra i vari farmaci appartenenti a questa classe terapeutica (24).
In conclusione, i risultati ottenuti in tale studio dimostrano che il risedronato, prevenendo le alterazioni ossee indotte dai GC, migliora la resistenza ossea in pazienti trattate con tali farmaci. Ulteriori studi sono comunque necessari al fine di determinare il meccanismo responsabile di tale effetto.

Bibliografia

  1. Cooper C, et al. Rheumatoid arthritis, corticosteroid therapy and hip fracture. Ann Rheum Dis 1995;54:49–52.
  2. Lane NE. An update on glucocorticoid-induced osteoporosis [review]. Rheum Dis Clin North Am 2001;27:235–53.
  3. Saag KG. Glucocorticoid-induced osteoporosis [review]. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:135–57, vii.
  4. Wallach S, et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2000;67:277–85.
  5. Curtis JR, Saag KG. Prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. Curr Osteoporos Rep 2007;5:14–21.
  6. Van Staa TP. The pathogenesis, epidemiology and management of glucocorticoid-induced osteoporosis [review]. Calcif Tissue Int 2006;79:129–37.
  7. Manologas S, Weinstein RS. New developments in the pathogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis. J Bone Miner Res 1999;14:1061–6.
  8. Adachi JD, et al. Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid induced osteoporosis. N Engl J Med 1997;337:382–7.
  9. Eastell R, et al. Relationship of early changes in bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate. J Bone Miner Res 2003;18:1051–6.
  10. Saag KG, et al, for the Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention Study Group. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1998;339:292–9.
  11. Coxon FP, et al. Protein geranylgeranylation is required for osteoclast formation, function, and survival: inhibition by bisphosphonates and GGTI-298. J Bone Miner Res 2000;15:1467–76.
  12. Luckman SP, et al. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTP-binding proteins, including Ras. J Bone Miner Res 1998;13:581–9.
  13. Reszka AA, et al. Bisphosphonates act directly on the osteoclast to induce caspase cleavage of mst1 kinase during apoptosis: a link between inhibition of the mevalonate pathway and regulation of an apoptosis-promoting kinase. J Biol Chem 1999;274:34967–73.
  14. Asahi H, et al. Bisphosphonate induces apoptosis and inhibits pro-osteoclastic gene expression in prostate cancer cells. Int J Urol 2006;13:593–600.
  15. Plotkin LI, et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999;104:1363–74.
  16. Weinstein RS, et al. Promotion of osteoclast survival and antagonism of bisphosphonate-induced osteoclast apoptosis by glucocorticoids. J Clin Invest 2002;109:1041–8.
  17. Nancollas GH, et al. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite. Bone 2006;38:617–27.
  18. Balooch G, et al. The aminobisphosphonate risedronate preserves localized mineral and material properties of bone in the presence of glucocorticoids. Arthritis Rheum. 2007;56:3726-3737.
  19. Chavassiuex PM, et al. Effects of alendronate on bone quality and remodeling in glucocorticoid-induced osteoporosis: a histomorphometric analysis of transiliac biopsies. J Bone Miner Res 2000;15:754–62.
  20. Lems WF. Bisphosphonates and glucocorticoids: Effects on bone quality. Arthritis Rheum. 2007;56:3518-3522.
  21. Jia D, et al. Glucocorticoids act directly on osteoclasts to increase their life span and reduce bone density. Endocrinology 2006;147:5592–9.
  22. Chavassiuex PM, et al. Effects of alendronate on bone quality and remodeling in glucocorticoid-induced osteoporosis: a histomorphometric analysis of transiliac biopsies. J Bone Miner Res 2000;15:754–62.
  23. Ringe JD, et al. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol Int 2004;24:63–70.
  24. Russell RG. Determinants of structure-function relationships among bisphosphonates. Bone 2007;40 Suppl 2:S21–5.

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