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Bifosfonati: profilo di sicurezza

(Alessandra Russo, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

I bifosfonati sono i farmaci più prescritti per il trattamento dell’osteoporosi. Sebbene le evidenze supportino un buon profilo di sicurezza di questi farmaci, al loro impiego sono stati associati numerosi problemi di tollerabilità.
Una recente review (1) fornisce un riepilogo dei problemi di sicurezza e tollerabilità associati a bifosfonati contenenti azoto utilizzati per via orale ed endovenosa nel trattamento di pazienti con osteoporosi post-menopausale. In essa è stata condotta, tramite PubMed, una prima ricerca in letteratura (2004), successivamente aggiornata (marzo 2005). Sono stati inclusi soltanto gli articoli scritti in lingua inglese. Altri articoli sono stati reperiti nelle citazioni presenti negli articoli identificati nella ricerca su PubMed. Sono stati visitati anche siti web e sono stati inclusi anche dati provenienti da abstract pubblicati.

Tollerabilità del tratto gastrointestinale superiore
L’alendronato, disponibile in formulazione orale come farmaco da prescrizione da settembre 1995, è il bifosfonato di cui si hanno maggiori informazioni sull’efficacia e la sicurezza. Un’analisi dettagliata dei dati post-marketing relativi all’assunzione giornaliera di alendronato, a partire da settembre 1995 fino a marzo 1996, ha rilevato una serie di casi di eventi avversi a livello esofageo, associati a questo farmaco (2).
In quel periodo, circa 475.000 pazienti avevano ricevuto una prescrizione di alendronato. Di questi pazienti, 1213 hanno riportato l’insorgenza di eventi avversi, di cui 199 a livello esofageo (51 casi con un evento grave o severo come ulcera esofagea, esofagite o esofagite erosiva). L’endoscopia eseguita su 36 pazienti ha evidenziato che l’esofagite era compatibile con una causa chimica e nella maggior parte dei casi l’interruzione della terapia con alendronato, oltre al trattamento per l’irritazione esofagea, è stata associata a guarigione.
Sembra che il 61% (17/28) dei pazienti con complicanze esofagee non aderisse alle istruzioni soprattutto per quanto riguarda la quantità di acqua assunta con la compressa oppure la posizione eretta. In seguito a tale studio post-marketing, nelle istruzioni è stato specificato che il farmaco dovesse essere assunto quando il paziente si alzava e tale istruzione è stata applicata anche agli altri bifosfonati (risedronato e ibandronato).
Infatti, se il farmaco non viene assunto in modo appropriato (senza acqua e coricandosi), la compressa può restare a contatto con la mucosa esofagea per un periodo prolungato, come si verifica nei casi di ridotta motilità esofagea, possibilmente causando irritazione esofagea.
Sebbene durante la terapia con bifosfonati l’incidenza di eventi avversi a livello del tratto gastrointestinale superiore (TGS) sia elevata, bisogna tenere a mente che è elevata la prevalenza dei disturbi del TGS fra le donne anziane (3).

Nel tentativo di migliorare la persistenza del trattamento con bifosfonati, gli intervalli di somministrazione sono stati estesi da giornaliero a settimanale a mensile.
I risultati di un trial che ha confrontato l’alendronato 10 mg/die per via orale con 35 mg due volte la settimana e 70 mg 1 volta la settimana ha evidenziato che ci sono meno eventi avversi gravi del TGS nel gruppo trattato settimanalmente; tuttavia questa differenza non era statisticamente significativa (12).
Uno studio di 2 anni (13) che confrontava l’uso giornaliero e settimanale di risedronato non ha riscontrato differenze statisticamente significative nell’incidenza di eventi avversi del TGS.
Lo studio MOBILE (Monthly Oral Ibandronate In Ladies) (14) ha confrontato l’efficacia e la sicurezza dell’ibandronato (2,5 mg/die) con tre diverse dosi orali mensili in donne in post-menopausa. Nei 2 anni, gli eventi avversi del TGS si sono verificati nel 22,8%, 19,9%, 25,8% e 22,5% rispettivamente nei pazienti trattati con ibandronato a dosi giornaliere, 50 mg/50 mg (a giorni consecutivi), 100 mg e 150 mg mensilmente.
Riassumendo, l’incidenza di eventi avversi del TGS nei trial clinici di solito è simile nel gruppo trattato con placebo e in quello con il farmaco. Ci sono evidenze di disturbi del TGS con bifosfonati, oltre ad un potenziale meccanismo che può spiegare tali eventi.

Tossicità renale
La terapia endovenosa con bifosfonati rappresenta l’attuale trattamento standard dell’ipercalcemia neoplastica e per la prevenzione delle metastasi ossee in pazienti con neoplasia avanzata e ad alto rischio di metastasi ossee (15). In tali pazienti i bifosfonati della precedente generazione (etidronato e clodronato) (16), che richiedono dosaggi più elevati, e l’acido zoledronico (di ultima generazione) (17) sono stati associati ad insufficienza renale acuta. Due trial a lungo termine sull’impiego di acido zoledronico in pazienti affetti da neoplasia hanno riportato tossicità renale con un’infusione di acido zoledronico 8 mg ogni 3 settimane; a causa di questi problemi di sicurezza, i pazienti che stanno ricevendo tale dose sono passati ad una dose di 4 mg che sembra avere un maggiore sicurezza renale (18,19). In un trial che ha coinvolto donne in post-menopausa con bassa densità minerale ossea, non sembra che l’acido zoledronico somministrato ogni 4 mesi (0,25mg, 0,5mg e 1mg), due volte l’anno (2 mg) e annualmente (4 mg) alteri la funzionalità renale (20).

Sindrome simil-influenzale
Il termine “sindrome simil-influenzale” comprende sintomi come affaticamento, febbre, brividi, mialgia e artralgia e spesso si riferisce ad una “reazione di fase acuta”. Tali sintomi di solito si associano a bifosfonati somministrati per via endovenosa (20,21), tuttavia si verificano anche con quelli assunti per via orale (14,22,23). Questi sintomi sono transitori, autolimitanti e di solito durano 1-3 giorni (24).
Normalmente i sintomi non si ripresentano alla successiva somministrazione. Il meccanismo alla base delle reazioni di fase acuta associate a bifosfonati contenenti azoto sembra correlato all’inibizione della via del mevalonato, in cui il bifosfonato induce una produzione rapida e copiosa delle citochine proinfiammatorie TNF-alfa e interleuchina-6 dalle cellule T-gamma, delta (25,26).
E’ stato riscontrato che la precedente somministrazione di una statina previene la sovraproduzione di queste citochine, pertanto potrebbe aiutare ad alleviare le reazioni di fase acuta/sindrome simil-influenzale in pazienti trattati con bifosfonati contenenti azoto (25,26).

Osteonecrosi della mascella
La patologia dell’osteonecrosi (o necrosi avascolare) è scarsamente compresa, ma è caratterizzata dalla morte dell’osso, che determina un collasso nella struttura architettonica delle ossa, perdita della funzionalità e dolore osseo (27). La causa più frequente di osteonecrosi è rappresentata dal trauma, ma è associata anche a uso di corticosteroidi, radioterapia, chemioterapia, lupus eritematoso sistemico e alcolismo.
L’osteonecrosi è responsabile di > 10% delle 500.000 sostituzioni articolari totali effettuate annualmente negli Stati Uniti e colpisce soprattutto gli uomini di età compresa fra 30 e 60 anni (27).
Casi di osteonecrosi della mascella sono stati riportati per la prima volta in pazienti che ricevevano chemioterapia e pamidronato o acido zoledronico per via endovenosa da solo o in modo sequenziale (28). Tuttavia questi eventi clinici sono sostanzialmente diversi dalla necrosi avascolare dell’anca, poichè di solito si presentano come lesioni aperte della mucosa orale con esposizione dell’osso e frequenti infezioni. Sebbene la maggior parte dei casi si verifichi in pazienti trattati con dosi massicce di bifosfonati per via endovenosa, un piccolo numero di pazienti affetti da cancro ed osteoporosi che hanno utilizzato alendronato e risedronato per via orale hanno presentato problemi simili come analizzato da Migliorati e coll. (29).
In un’analisi sulla sicurezza post-marketing effettuata dall’Office of Drug Safety (30), osteonecrosi della mascella è stata riportata in 12 pazienti trattati con alendronato per via orale e in 1 paziente che stava assumendo risedronato per via orale.
Nel 2005, l’FDA ha aggiunto una precauzione al foglietto illustrativo di tutti i bifosfonati, come riportato di seguito: “I pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante terapia con bifosfonati devono essere valutati da uno specialista. Gli interventi a livello dentario possono esacerbare la patologia. Nei pazienti che necessitano di procedure dentarie, non ci sono dati disponibili che suggeriscono se sospendere il trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mascella”.

Sicurezza a lungo termine e mortalità
La sicurezza a lungo termine dei bifosfonati contenenti azoto in pazienti con osteoporosi post-menopausale sembra essere buona, in base ad un decennio di esperienza con alendronato (31,32).
Sono state sollevate preoccupazioni relative all’eccessiva soppressione del turnover osseo e viene postulato che ciò può portare ad aumento della suscettibilità e ritardo della guarigione delle fratture non vertebrali.
A tal proposito viene riportato il caso di 9 uomini e donne trattati con alendronato per 3-8 anni e che hanno avuto fratture spontanee non vertebrali (33); tuttavia in 2 di questi pazienti, l’uso dei corticosteroidi ha complicato il quadro clinico.
L’esame bioptico delle ossa ha mostrato una severa soppressione del turnover osseo. Sebbene la durata del follow-up non fosse specificata, nessuna frattura nuova è stata riportata in seguito ad interruzione della terapia con alendronato. Anche se la severa soppressione del turnover osseo sembra essere rara, i medici dovrebbero essere consapevoli di questo possibile effetto avverso, soprattutto in presenza di patologie e/o farmaci concomitanti come i corticosteroidi.
Infine, uno studio retrospettivo condotto su circa 8.000 pazienti in 3 trial clinici sul risedronato non ha evidenziato nessuna differenza complessiva nella mortalità associata a trattamento con risedronato rispetto al placebo sia da cause cardiovascolari e neoplastiche (34).
C’era una mortalità superiore da cancro al polmone nei pazienti trattati con risedronato 2,5 mg rispetto al placebo o al risedronato 5 mg, ma ciò è stato attribuito alla casualità o ad un bias di follow-up, in quanto i pazienti trattati con 5 mg non avevano un aumento dell’incidenza di cancro al polmone.

Bibliografia

  1. Strampel W, Emkey R, Civitelli R. Safety considerations with bisphosphonates for the treatment of osteoporosis. Drug Safety 2007; 30: 755-763
  2. de Groen PC, et al. Esophagitis associated with the use of alendronate. N Engl J Med 1996; 335: 1016-21
  3. Levin TR, et al. Costs of acid-related disorders to a health maintenance organization. Am J Med 1997; 103: 520-8
  4. Bauer DC, et al. Upper gastrointestinal tract safety profile of alendronate: the Fracture Intervention Trial. Arch Intern Med 2000; 160: 517-25
  5. Taggart H, et al. Upper gastrointestinal tract safety of risedronate: a pooled analysis of 9 clinical trials. Mayo Clin Proc 2002; 77: 262-70
  6. Lanza F, et al. An endoscopic comparison of the effects of alendronate and risedronate on upper gastrointestinal mucosae. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3112-7
  7. Lanza FL, et al. Endoscopic comparison of esophageal and gastroduodenal effects of risedronate and alendronate in postmenopausal women. Gastroenterology 2000; 119: 631-8
  8. Rosen CJ, et al. Treatment with once-weekly alendronate 70mg compared with once-weekly risedronate 35mg in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized double-blind study. J Bone Miner Res 2005; 20: 141-51
  9. Ettinger B, et al. Clinic visits and hospital admissions for care of acid-related upper gastrointestinal disorders in women using alendronate for osteoporosis. Am J Manag Care 1998; 4: 1377-82
  10. Graham DY, Malaty HM. Alendronate and naproxen are synergistic for development of gastric ulcers. Arch Intern Med 2001; 161: 107-10
  11. Chestnut III CH, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19: 1241-9
  12. Schnitzer T, et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70mg once-weekly and alendronate 10mg daily in the treatment of osteoporosis: Alendronate Once-Weekly Study Group. Aging (Milano) 2000; 12: 1-12
  13. Harris ST, et al. Two-year efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of women with postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin 2004; 20: 757-64
  14. Reginster J-Y, et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2-year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis 2006; 65: 654-61
  15. Coleman RE. Bisphosphonates: clinical experience. Oncologist 2004; 9: 14-27
  16. Bounameaux HM, et al. Renal failure associated with intravenous diphosphonates. Lancet 1983; 1: 471-2
  17. Chang JT, et al. Renal failure with the use of zoledronic acid. N Engl J Med 2003; 349: 1676-9
  18. Saad F, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1458-68
  19. Rosen LS, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004; 100: 2613-21
  20. Reid IR, et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2002; 346: 653-61
  21. Ringe JD, et al. Three-monthly ibandronate bolus injection offers favourable tolerability and sustained efficacy advantage over two years in established corticosteroid-induced osteoporosis. Rheumatology 2003; 42: 743-9
  22. Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Actonel® (risedronate sodium tablets) [package insert]. Cincinnati (OH): Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc., May 2005
  23. Merck & Co., Inc. Fosamax® (alendronate sodium) tablets and oral solution [package insert]. Whitehouse Station (NJ): Merck & Co., Inc., 2005 Jul
  24. Adami S, Zamberlan N. Adverse effects of bisphosphonates: a comparative review. Drug Saf 1996; 14: 158-70
  25. Hewitt R, et al. The bisphosphonate acute phase response: rapid and copious production of proinflammatory cytokines by peripheral blood gd T cells in response to aminobisphosphonates is inhibited by statins. Clin Exp Immunol 2005; 139: 101-11
  26. Thompson K, Rogers MJ. Statins prevent bisphosphonate-induced gamma, delta-T-cell proliferation and activation in vitro. J Bone Miner Res 2004; 19: 278-88
  27. Assouline-Dayan Y, et al. Pathogenesis and natural history of osteonecrosis. Semin Arthritis Rheum 2002; 32: 94-124
  28. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1115-7
  29. Migliorati C, et al. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: an American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc 2005; 136: 1658-68
  30. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Food and Drug Administration. ODS Postmarketing Safety Review May 6[online]. Available from URL: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4095B2_03 _04-FDA-TAB3.pdf.
  31. United States Department of Health and Human Services. Bone health and osteoporosis: a report of the Surgeon General[online]. Available from URL: http://www.hhs.gov/surgeongeneral/library/bonehealth/content.html [Accessed 2005 Apr 28]
  32. Strewler GJ. Decimal point: osteoporosis therapy at the 10-year mark. N Engl J Med 2004; 350: 1172-4
  33. Odvina CV, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1294-301
  34. Steinbuch M, et al. Assessment of mortality in patients enrolled in a risedronate clinical trial program: a retrospective cohort study. Regul Toxicol Pharmacol 2002; 35: 320-6

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