Rosuvastatina: sicurezza e tollerabilità

Lettera di AstraZeneca Italia in risposta all’articolo “Rosuvastatina: insufficienza renale e rabdomiolisi” pubblicato nella sezione “Articoli dalla letterastura”.

Abbiamo riportato sul sito una sintesi di quanto pubblicato sulla rivista Prescrire International (bollettino indipendente) relativamente all’insufficienza renale ed alla rabdomiolisi indotte da rosuvastatina. Ciò ha spinto l’AstraZeneca, ditta produttrice del farmaco, ad apportare un contributo a riguardo, contestando molti aspetti di safety sottolineati dalla rivista Prescrire. Riportiamo integralmente quanto fattoci pervenire dall’AstraZeneca, che ringraziamo, nella ferma convinzione che è sempre necessario riportare il parere di tutti
(Achille P. Caputi, Responsabile Scientifico del sito www.farmacovigilanza.org)

Rosuvastatina è una molecola registrata in 91 Paesi nel mondo.
attualmente si stima un’esposizione a rosuvastatina in oltre 11 milioni di pazienti nel mondo, con circa 110 milioni di prescrizioni.
il soddisfacente profilo di tollerabilità di rosuvastatina, già documentato negli studi registrativi, è stato confermato dai dati derivanti degli ampi studi farmacoepidemiologici sulla molecola e dalla valutazione, da parte degli enti sanitari indipendenti, delle segnalazioni spontanee di eventi avversi.
Le valutazioni sulla sicurezza e tollerabilità di rosuvastatina si basano inizialmente sui dati derivanti dal programma di sviluppo clinico e si riferiscono ad una popolazione di 15.000 pazienti rappresentanti più di 6.500 pazienti/anno di trattamento ^(1-3). Sulla base di tale elevata esposizione, emerge che il profilo quantitativo e qualitativo degli eventi indesiderati di rosuvastatina, principalmente di intensità lieve e moderata, è confrontabile a quello delle altre statine disponibili in commercio ^(9,14).
Come per le altre statine, gli eventi avversi più comuni sono stati: cefalea, astenia, capogiro, nausea, dolore addominale, costipazione, mialgia e proteinuria ^(1-2).
Nella Tabella 1 vengono riportate le percentuali dei soggetti che hanno presentato eventi avversi che li hanno portati ad abbandonare il trattamento negli studi dose-fissa controllati ⁽¹⁾:

Gli organi target per la tollerabilità delle statine sono prevalentemente il fegato, il rene e il muscolo; di seguito si riportano gli effetti di rosuvastatina su questi organi “bersaglio”.

Tabella 1: Studi clinici a dose fissa: incidenza di eventi avversi in funzione del trattamento con statine ⁽⁹⁾.
	% con eventi avversi che hanno portato all’abbandono del trattamento
Rosuvastatina 10-40mg (n=3074)	2.9%
Atorvastatina 10-80mg (n=2899)	3.2%
S imvastatina 10-80mg (n=1457)	2.5%
Pravastatina 10-40mg (n=1278)	2.5%
Totale statine di confronto (n = 5636)	2.7%

Effetti sul fegato
Negli studi controllati, che hanno coinvolto più di 400.000 pazienti, l’innalzamento clinicamente significativo dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT > 3 x più alti del limite normale [ULN]) si è manifestato in <0.2% di pazienti che hanno ricevuto rosuvastatina. Tale dato è confrontabile con quello delle altre statine disponibili sul mercato ^(1,2,13-14).

Effetti sul muscolo
In tutti gli studi clinici controllati con rosuvastatina, che hanno coinvolto più di 400.000 pazienti, la miopatia (sintomi muscolari + livelli di creatin-kinasi sopra il 10x ULN) si è manifestata nello 0.03% dei pazienti trattati con rosuvastatina 10-40 mg e si è risolta rapidamente dopo aver sospeso il trattamento. La rabdomiolisi è stata riportata in circa 1 paziente su 20.000 trattati. Tali dati sono sicuramente comparabili con quelli delle altre statine disponibili sul mercato ^{(1,2,9,13-14)}.

Effetti sul rene
Nessun segno di alterazione della funzionalità renale è emerso dall’analisi dei dati degli studi del programma di sviluppo clinico. I risultati di un’analisi su 10.000 pazienti trattati con dosi fino a 40mg per un periodo fino a 96 settimane dimostrano come rosuvastatina migliori i parametri di funzionalità renale (clearance della creatinina e tasso di filtrazione glomerulare), suggerendo come rosuvastatina non solo non determini danni a livello renale, ma al pari delle altre statine, rallenti la progressione del danno renale ^(4-7). Come per le altre statine sono stati osservati rari casi di proteinuria con una frequenza non significativamente differente da quanto osservato nel gruppo placebo ^(4-7).
La proteinuria è stata osservata in un piccolo numero (< 1%) di pazienti trattati con rosuvastatina 10-20 mg o atorvastatina, simvastatina e pravastatina ai dosaggi raccomandati e studiati, e nell’1.2% dei pazienti trattati con rosuvastatina 40 mg. La proteinuria era transitoria e reversibile, di origine tubulare e non associata ad un danno renale acuto o progressivo ^(4-7).
I dati in vitro suggeriscono che questa proteinuria insorge per un difetto di riassorbimento del tubulo prossimale, come probabile conseguenza dell’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi nelle cellule del tubulo prossimale ^(6,7).
Dati successivi riguardanti più di 400.000 pazienti in studi controllati, hanno escluso che rosuvastatina possa essere causa di danno renale; è stato al contrario riportato un miglioramento degli indici di progressione del danno renale, ottenuto verosimilmente attraverso un’attività anti-arteriosclerotica ed antinfiammatoria ^{(4-7, 13)}.
Infine, occorre evidenziare che rosuvastatina si differenzia dalle altre statine per alcune importanti caratteristiche farmacologiche:

Tabella 2: Metabolismo di Rosuvastatina in confronto ad altre statine ⁽⁹⁾.
	Principale via metabolica	Metaboliti attivi	T ½ (h)
simvastatina	CYP 3A4	SI	2-3
pravastatina	Non significativa	No	1-3
atorvastatina	CYP 3A4	70 %	15-30
fluvastatina	CYP 2C8 2C9 3A4	No	0,5-2,3
Rosuvastatina	CYP 2C9	< 5 %	19

Tali caratteristiche farmacologiche permettono di ridurre sensibilmente la possibilità di interazioni con altri farmaci ed il potenziale rischio di reazioni indesiderate a livello sistemico ⁽⁹⁾.
Ad oggi rosuvastatina è stata utilizzata in oltre 11 milioni di pazienti con oltre 110 milioni di prescrizioni.
Relativamente alla sicurezza i dati degli studi clinici pre-registrativi e i dati di farmacovigilanza post marketing confermano che il profilo di tollerabilità muscolare, renale ed epatico di rosuvastatina è uguale a quello delle altre statine ad oggi in commercio.
A conferma dei dati sopra esposti, il 2 Marzo 2005 la FDA ha aggiornato il profilo di sicurezza di rosuvastatina, affermando che possiede le stesse caratteristiche di sicurezza di tutte le altre statine presenti sul mercato oggi ⁽¹⁴⁾.
Inoltre una recente serie di pubblicazioni sulla safety delle statine a cura della Nazionali Lipid Association ha ancora evidenziato come tutte le statine abbiano un analogo profilo di tollerabilità ⁽¹³⁾.
Infine, uno studio presentato il 5 Novembre al congresso annuale dell’American Heart Association (AHA), per le caratteristiche della popolazione e per la sua durata, ha ulteriormente rassicurato sulla safety di rosuvastatina.
Si tratta dello studio CORONA (Kjekshus J, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007;357:2248-61), In questo studio oltre 5.000 pazienti affetti da scompenso cardiaco di eziologia ischemica sono stati randomizzati a trattamento con rosuvastatina 10 mg o placebo.
Come universalmente noto i pazienti scompensati sono compromessi a livello di diversi organi e questo unito all’età avanzata li rende particolarmente fragili rispetto agli effetti di molti farmaci: ebbene i pazienti dello studio Corona che avevano un’età media di 73 anni, dopo un periodo di trattamento di circa 3 anni, hanno dimostrato un profilo di tollerabilità a livello muscolare, renale e di tutti gli altri organi, comparabile a quello del placebo.

Dopo questo sintetico quadro sulla safety di rosuvastatina, passiamo al commento di alcune affermazioni contenute nella vostra newsletter:

In relazione agli avvisi ripetuti riportati e coprenti il periodo da Marzo 2004 (segnalazioni di rabdomiolisi e insufficienza renale da parte di Public Citizen), a Marzo 2005 (avviso della FDA riguardante i casi di rabdomiolisi nei pazienti trattati con rosuvastatina), sottolineiamo che proprio un documento di marzo 2005 emesso da FDA, riconosce al di fuori di ogni dubbiosa interpretazione, il buon profilo di tollerabilità di rosuvastatina.
Riportiamo di seguito i punti chiave del rapporto FDA di Marzo 2005.
Rosuvastatina è da 2 a 4 volte più efficace di atorvastatina, confrontata per mg, nel ridurre il colesterolo LDL.
- Il rapporto dell’FDA prende in considerazione tutte fonti pre- e post-registrativi e il database FDA relativo alle segnalazioni di eventi avversi post marketing.
- La rabdomiolisi è la manifestazione più severa di tossicità muscolare ed è molto rara nei pazienti trattati con statine (la stima è di circa 1 su 10.000 pazienti).
- Negli studi clinici usati per la registrazione, il tasso di rabdomiolisi osservato con rosuvastatina in circa 13.000 pazienti, è stato dello 0.01%. In un articolo pubblicato su JAMA nel 2003, il tasso di rabdomiolisi osservato in clinical trials effettuati con statine è stato dello 0.03-0.05%.
  Per avere un’idea più chiara del fenomeno, nello studio HPS sono stati riportati 5 casi di rabdomiolisi in 10.000 pazienti trattati con simvastatina (incidenza 0,05%).
- La pubblicazione di Brewer (Am. J. Cardiol. 2003) che valuta il rapporto beneficio/rischio delle statine in commercio (riduzione C-LDL vs aumento CK), supporta la conclusione che rosuvastatina è sicura quanto o più delle altre statine presenti sul mercato.
- Negli studi post registrativi di fase IV è stato riportato un tasso di rabdomiolisi di 2 su 17.800 pazienti (0.01%): l’incidenza di rabdomiolisi è comparabile a quella delle altre statine.
- Un’analisi accurata dei dati permette di concludere che la sicurezza muscolare di rosuvastatina è comparabile a quella delle altre statine.
  Dal momento che le dosi approvate di rosuvastatina hanno un’efficacia ipolipemizzante superiore a quella delle altre statine, il profilo di sicurezza di rosuvastatina, unito ad una maggiore efficacia, determina un favorevole rapporto beneficio/rischio.
- Nei circa 13.000 pazienti del database pre-registrativo, è stata riscontrata in una percentuale analoga al placebo e alle altre statine (< 1%), una proteinuria di tipo tubulare, non predittiva di danno renale. Infatti sono stati riportati un aumento del tasso di filtrazione glomerulare ed una riduzione della creatininemia che suggeriscono che rosuvastatina possa in realtà migliorare la funzionalità renale; quest’ipotesi ha comunque bisogno di ulteriori conferme.
- Negli studi post registrativi di fase IV è stato riportato un tasso molto basso di casi di insufficienza renale; lo studio approfondito di tali casi ha evidenziato la presenza di fattori multipli confondenti e l’assenza di prove evidenti che la rosuvastatina sia stata la causa principale o che abbia potuto contribuire ai casi di insufficienza renale.
- Un’analisi accurata dei dati di sorveglianza post marketing ha dimostrato che la gran parte dei rari casi di insufficienza renale riportati presentava numerosi fattori di rischio (diabete, disidratazione, malattia renale preesistente ed uso di farmaci potenzialmente tossici a livello renale).
- Dato il peso delle evidenze precliniche, degli studi pre- e post-commercializzazione, e delle segnalazioni spontanee degli eventi avversi successivi alla commercializzazione, non ci sono elementi per concludere che rosuvastatina possa causare danni renali.
La FDA conclude che “tutte le evidenze disponibili (inclusi i dati preclinici, gli studi clinici pre-commercializzazione, gli studi clinici di Fase IV e le segnalazioni degli effetti indesiderati post-commercializzazione), indicano che rosuvastatina non comporta un rischio di tossicità muscolare maggiore delle altre statine approvate. Per quanto attiene alla tossicità renale, non vi è prova evidente che rosuvastatina comporti un rischio di grave danno renale”.
In relazione al paragrafo su insufficienza renale e rabdomiolisi.
rimandiamo al documento appena riportato di Marzo 2005 di FDA. Per quanto riguarda inoltre l’articolo da voi citato di Circulation 2005 riguardante un'analisi di report spontanei di effetti avversi durante il primo anno di commercializzazione della rosuvastatina negli Stati Uniti, riportiamo i riferimenti principali dell’editoriale di accompagnamento all’articolo, pubblicato sullo stesso numero di Circulation e firmato dal Prof. Scott Grundy.
Le statine costituiscono la terapia di prima scelta per ridurre i livelli della lipoproteina a bassa densità (LDL) nei pazienti che presentano un alto rischio di sviluppo di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD). A livello mondiale, questi principi attivi sono stati impiegati nel trattamento di milioni di pazienti ad alto rischio. Molti altri pazienti sono stati sottoposti a trattamento farmacologico con statine a scopo di prevenzione primaria. Il numero totale dei pazienti trattati con statine non può che aumentare nel tempo. Sebbene risultati favorevoli provenienti da numerose sperimentazioni cliniche controllate sottolineino l’effetto benefico ottenibile a seguito di trattamento terapeutico con statine, non è sorprendente che la sicurezza d’impiego delle statine sia oggetto di molta attenzione.
Un’analisi dei risultati ottenuti condotta dall’FDA, non dimostrò alcun eccesso di miopatie gravi, quando confrontata con le altre statine. Per questa ragione, l’impiego clinico della rosuvastatina fu approvato fino ad un dosaggio di 40 mg.
Nel marzo 2004, il Dr Sidney M. Wolfe, Direttore dell’Health Research Group of Public Citizen, presentò una petizione all’FDA volta a ritirare dal mercato la rosuvastatina, giustificando tale richiesta sulla base del fatto che il medicinale ai dosaggi approvati comporta rischi troppo elevati per l’induzione di miopatia grave con scompenso renale ed altri tipi di danni renali. Nel Marzo 2005, solo dopo un attento e completo riesame dei dati esistenti, la FDA rifiutò tale richiesta. La risposta dell’FDA al Dr Wolfe consiste in un documento di 36 pagine pubblicato nel sito internet dell’FDA. Tutti gli interessati al problema relativo al profilo di tossicità della rosuvastatina dovrebbero esaminare attentamente questa lettera prima di pervenire a qualsiasi tipo di conclusione. La FDA concluse che “tutte le evidenze disponibili (inclusi i dati preclinici, gli studi clinici pre-commercializzazione, gli studi clinici di Fase IV e le segnalazioni degli effetti indesiderati post-commercializzazione), indicano che rosuvastatina non comporta un rischio di tossicità muscolare maggiore delle altre statine approvate. Per quanto attiene alla tossicità renale, non vi è prova evidente che rosuvastatina comporti un rischio di grave danno renale”.
In relazione all’affermazione secondo cui con rosuvastatina si verificherebbero più effetti avversi che con la cerivastatina, rimandiamo a tutti i documenti riportati tra le referenze bibliografiche e ai risultati di safety dello Studio CORONA, in quanto sufficienti per una netta smentita.
In relazione all’affermazione “In pratica: evitare la rosuvastatina”, riteniamo di poter affermare, sulla base di quanto riportato nei punti precedenti, che rosuvastatina per il suo profilo di efficacia e tollerabilità non solo non sia da evitare, ma costituisca la scelta più costo-efficace per il raggiungimento dei target consigliati dalle linee-guida ^(15-16).