Effetti avversi dei corticosteroidi per via inalatoria negli studi finanziati dalle industrie farmaceutiche e in quelli no-profit

(Alessandra Russo ed Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

I corticosteroidi per via inalatoria rappresentano il trattamento principale delle malattie respiratorie infiammatorie, soprattutto dell’asma, anche nei casi lievi o moderati ⁽¹⁾.
Tuttavia non sono esenti da effetti avversi ⁽²⁾ e di recente sono state sollevate preoccupazioni relative ai cicli di trattamento prolungati nei casi più lievi o in soggetti più giovani ⁽³⁾.
Il loro impiego può essere associato a riduzione dei livelli di cortisolo e insufficienza surrenalica ⁽⁴⁾, ma anche a riduzione della densità minerale ossea ⁽⁵⁾.
Inoltre una review ha evidenziato che dosi di beclometasone (< 400 mg/die) sono associate ad un rischio basso, ma probabilmente non trascurabile, di soppressione della crescita ⁽⁶⁾.
Alla luce di ciò l’FDA ha richiesto che i corticosteroidi per via inalatoria contenessero un warning relativo alla possibilità che tali prodotti possano indurre un blocco della crescita ed effetti metabolici ⁽⁷⁾.
In risposta a questa decisione, l’American Academy of Allergy, Asthma & Immunology ha manifestato la sua preoccupazione che, non trattando i casi lievi o moderati, questi possano evolvere ad una forma severa ⁽⁸⁾.

Dal momento però che le evidenze relative al profilo di sicurezza dei farmaci può variare in base alla sponsorizzazione dello studio, sono state valutate ⁽⁹⁾, grazie ad una ricerca effettuata su Medline, le differenze nei risultati e nell’interpretazione degli effetti avversi da corticosteroidi per via inalatoria fra gli studi finanziati dalle industrie produttrici del farmaco (PF) e quelli no-profit (NoPF).
Su 1834 articoli inizialmente identificati, 1330 sono stati esclusi perché non fornivano dati originali (10%), oppure erano studi di efficacia senza dati sugli effetti avversi (39%), oppure i pazienti erano già in trattamento con corticosteroidi prima dello studio (14,7%), oppure assumevano corticosteroidi non per via respiratoria (26,3%) o per altre ragioni (9,4%).
Dei rimanenti 504 articoli:

269 erano studi PF, cioè finanziati parzialmente o totalmente dalla ditta produttrice del farmaco studiato;
235 erano studi NoPF, cioè finanziati da società scientifiche o agenzie governative non profit (74) oppure non era dichiarato lo sponsor (161).

Contattando gli autori di quest’ultimo gruppo, per sapere se avessero dimenticato di dichiarare la fonte di finanziamento, su 74 che hanno risposto, 6 hanno dichiarato che lo studio era PF, pertanto è stato inserito fra i PF.

Il 34,5% dei 275 studi PF e il 65,1% dei 229 NoPF hanno riscontrato differenze statisticamente significative relative agli effetti avversi [prevalenza (PR) 0,53; IC 95% 0,44-0,64)].
In particolare fra gli studi PF, su 226 studi finanziati esclusivamente da industrie farmaceutiche, il 26,5% riportava effetti avversi significativi, contro il 71,4% su 49 studi con finanziamento misto (ditte farmaceutiche e altre organizzazioni).
Inoltre, rispetto a quelli NoPF, gli studi PF:

Erano RCT multicentrici;
Erano stati condotti su pazienti adulti, maggiormente con rinite e meno con asma;
Utilizzavano un disegno parallelo negli studi comparativi di tipo prospettico;
Dichiaravano che l’obiettivo primario era la valutazione dell’efficacia;
Utilizzavano dosi minori di farmaco;
Includevano una popolazione maggiore;
Prevedevano tempi più brevi di follow-up;
Analizzavano come effetti avversi soprattutto i dati clinici e/o di laboratorio non specifici o il metabolismo del cortisolo e in misura minore valutavano altri effetti avversi specifici come la crescita e il metabolismo osseo.

Prendendo in considerazione altri fattori come le caratteristiche del disegno (dose utilizzata o presenza di gruppi paralleli) che tendevano ad essere associate ad un’incidenza minore di eventi avversi ed erano più comuni negli studi PF, il PR da 0,53 diventava 0,94 cioè non significativo (IC 95% 0,77-1,15), suggerendo che le differenze associate al riscontro di eventi avversi possono essere mediate dalle altre variabili incluse nell’analisi.
Risulta meno probabile che i trial PF dichiarassero che l’unico scopo dello studio fosse quello di investigare sulla sicurezza del farmaco e con minore probabilità utilizzavano misure specifiche per rilevare effetti avversi. Pertanto, riscontrando in misura minore effetti avversi statisticamente significativi, gli autori degli studi PF concludevano mettendo in evidenza che il farmaco era “sicuro”.
Tuttavia anche fra gli studi in cui è stato osservato un aumento statisticamente significativo degli eventi avversi associati al farmaco in studio, era più frequente che gli autori degli studi PF concludessero che il farmaco era “sicuro” rispetto a quanto dichiarato negli studi NoPF (PR 3,68; IC 95% 2,14-6,33).

Nella revisione sono stati esclusi gli articoli sui corticosteroidi per via inalatoria che non fornivano dati sugli effetti avversi; questi rappresentavano il 39,6% (un terzo dei quali erano PF) degli studi esclusi.
Questo dato è grave dal momento che ciò rappresenta un’omissione di informazioni sulla sicurezza di un intervento terapeutico.
La mancanza di evidenze complete e prive di bias sul profilo di sicurezza dei farmaci determina un importante effetto sulla pratica clinica in quanto la sicurezza rappresenta uno dei molteplici fattori che influenzano le decisioni terapeutiche prese dal medico. Ad esempio, nel caso dei corticosteroidi per via inalatoria, i benefici superano i rischi nei casi di asma severo, mentre potrebbe non essere allo stesso modo nei casi meno gravi.
Il tipo di finanziamento può avere effetti determinanti sul disegno dello studio e sull’interpretazione dei risultati: il finanziamento da parte delle industrie farmaceutiche è stato associato a caratteristiche del disegno che con minore probabilità portano al riscontro di effetti avversi statisticamente significativi e ad un’interpretazione clinica più favorevole dei risultati.
Per ottenere un’opinione più equilibrata sulla sicurezza dei farmaci bisognerebbe estendere sempre più l’impiego della dichiarazione di conflitti di interesse.