(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
Su Prescrire International (Prescr Int 2007; 16: 92) viene riportato quanto segue:
A differenza del danno muscolare, che rappresenta un effetto avverso noto associato alla terapia con statine* (1), la neuropatia periferica è un evento avverso meno documentato. Numerose pubblicazioni e segnalazioni forniscono delle informazioni utili su tale effetto avverso spesso invalidante.
Casi pubblicati e segnalazioni di farmacovigilanza
In letteratura è possibile ritrovare numerosi casi di polineuropatia periferica da statine. La polineuropatia può essere sensoriale o sensomotoria con intorpidimento degli arti inferiori (o alle volte di quelli superiori), segni di alterata sensibilità ed una riduzione o soppressione dei riflessi osteotendinei (principalmente del riflesso achilleo) (2,3). La forza muscolare a livello degli arti colpiti può essere gravemente ridotta (2).
Allo stato attuale, la polineuropatia periferica da statine è supportata da numerose segnalazioni di farmacovigilanza.
Segnalazioni australiane
Nel mese di aprile del 2005 l’agenzia regolatoria australiana ha analizzato 281 segnalazioni di neuropatia periferica o di sintomi ad essa correlati, in associazione all’uso di statine e registrati nel database di farmacovigilanza australiano (4).
In 13 casi, il coinvolgimento del nervo periferico è stato confermato da studi di conduzione nervosa. La neuropatia è stata di tipo sensoriale o sensomotorio. Il tempo per l’insorgenza è risultato solitamente superiore ai 4 anni di trattamento. Le statine implicate sono state: simvastatina in 136 casi, atorvastatina in 108 casi, pravastatina in 26 casi e fluvastatina in 11 casi. Tali numeri non tengono comunque in considerazione i livelli di esposizione relativa nella popolazione.
Inoltre, la maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per la neuropatia periferica quali diabete o insufficienza renale cronica (4).
In 2 casi, i sintomi si sono manifestati a seguito di un incremento del dosaggio (4).
Segnalazioni olandesi
Nel 2006 il centro di farmacovigilanza olandese ha pubblicato un report relativo a 17 casi di neuropatia correlata all’uso di statine e 2 casi in cui una preesistente neuropatia è peggiorata in seguito all’inizio della terapia con statine (5). Queste segnalazioni sono state associate in 9 casi alla simvastatina, in 6 all’atorvastatina, in 3 alla pravastatina ed in 1 alla rosuvastatina (5).
Miglioramento dopo la sospensione della statina
Il report australiano indica che la sospensione del trattamento comporta un miglioramento in circa la metà dei casi, inclusi quelli insorti in pazienti affetti da diabete. Vi sono stati anche dei casi di rechallenge positivo (4).
Nel report olandese, 7 dei 19 pazienti sono guariti al momento della sospensione della terapia con statine (5).
Gli esiti sono risultati diversi nei casi pubblicati. I sintomi sono frequentemente migliorati o si sono risolti al momento della sospensione della statina. Tuttavia, in altri casi la neuropatia è persistita per almeno un anno dopo la sospensione del trattamento (2,3).
Studi epidemiologici: bassa incidenza
Per quantificare il rischio sono stati condotti numerosi studi epidemiologici.
Due studi caso-controllo con risultati conflittuali
Uno studio caso-controllo condotto in Danimarca ha incluso 4150 controlli e 166 pazienti con neuropatia da cause ignote (6). I dati su questi pazienti sono stati ottenuti dai registri locali su ricoveri ospedalieri, prescrizioni, ecc.
Tra gli utilizzatori di statine, il rischio relativo calcolato per la neuropatia è risultato pari al 4,6% (2,1-10,0) ed è aumentato nei pazienti con oltre 2 anni di esposizione (6).
Un altro studio caso-controllo, condotto su casi di neuropatia registrati in un database multicentrico statunitense, ha escluso i pazienti con altre cause di neuropatia quali diabete, insufficienza renale, alcolismo, cancro, ipotiroidismo, sindrome da immunodeficienza acquisita, sindrome di Lyme e tossicità da metalli pesanti (7).
Tra i 915.066 pazienti inseriti nel database, 272 presentavano una neuropatia idiopatica (dovuta a cause ignote). Ognuno di questi pazienti era stato confrontato con 5 controlli.
L’8,8% dei pazienti aveva ricevuto la prescrizione di una statina verso il 6,9% dei controlli. Il rischio relativo stimato che la neuropatia fosse collegata ad una statina è risultato pari a 1,30 (0,82-2,08) (7).
Tale studio non ha evidenziato alcun incremento statisticamente significativo nel rischio di neuropatia periferica collegata all’uso di statine, ma ha escluso i pazienti con i principali fattori di rischio identificati nello studio australiano.
Uno studio di coorte prospettico: nessun incremento significativo del rischio
Uno studio prospettico, basato sui dati del General Practitioner Database inglese, ha analizzato tre coorti di pazienti di età compresa tra 40 e 74 anni: la prima coorte ha incluso 17.219 pazienti trattati con farmaci ipocolesterolemizzanti (incluse le statine) per il trattamento dell’iperlipidemia; nella seconda coorte sono stati inclusi 28.974 pazienti con iperlipidemia non trattata e la terza ha incluso 50.000 membri della popolazione generale senza iperlipidemia (8).
L’incidenza della neuropatia periferica idiopatica è stata di 0,73 per 10.000 pazienti/anno fra i trattati con ogni farmaco per l’iperlipidemia, mentre era di 1,2 per i pazienti trattati con statine, di 0,40 per i soggetti con iperlipidemia non trattata e di 0,46 nella popolazione generale (8,9). Tali differenze non sono apparse statisticamente significative.
Un RCT di dimensioni molto ampie: nessun incremento nel rischio di neuropatia periferica
In un RCT, che ha incluso circa 20.000 pazienti monitorati per 5 anni (studio HPS), non è stato osservato un eccesso significativo di neuropatia periferica nel gruppo trattato con simvastatina (40 mg/die) rispetto al gruppo placebo (10,11).
Un effetto avverso raro
Sulla base di quanto riportato, è possibile ipotizzare un legame tra statine e comparsa di neuropatia periferica anche se i casi in tal senso sono rari.
Data la potenziale gravità di tale effetto avverso, il possibile ruolo delle statine dovrebbe essere preso in considerazione dopo aver escluso altre cause. L’interruzione della terapia con statine è efficace in circa la metà dei casi.
* gli eventi avversi muscolari sono effetti di classe delle statine ed hanno causato il ritiro dal commercio della cerivastatina. Il rischio è correlato alla dose. Generalmente tali effetti si manifestano con mialgia e/o un moderato incremento nei livelli plasmatici di CK mentre la rabdomiolisi si manifesta con una frequenza più bassa. I principali fattori di rischio per gli eventi avversi muscolari da statine sono rappresentati da assunzione di dosi elevate di farmaco, insufficienza epatica e renale, patologie muscolari preesistenti, ipotiroidismo, abuso di alcol, età avanzata e interazioni farmacologiche.
Bibliografia
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