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Farmaci che inducono piastrinopenia. Un esempio: l’eparina

(Dr.ssa Patrizia Iaccarino. SIMG Napoli)

“La piastrinopenia indotta da farmaci può essere causata da dozzine, forse da cento farmaci. Poiché la piastrinopenia può avere molte altre cause, la diagnosi di piastrinopenia indotta da farmaci può facilmente sfuggire. In tal caso, i pazienti con piastrinopenia indotta da farmaci vengono trattati per piastrinopenia autoimmune e possono avere due o tre ricadute prima che il farmaco che causa il problema sia identificato. Nelle patologie acute, in pazienti ospedalizzati, la piastrinopenia indotta da farmaci può sfuggire perchè essa viene attribuita a sepsi, all’effetto chirurgico del by-pass aorto-coronarico o a qualche altra condizione sottostante.
Sebbene la piastrinopenia indotta da farmaci non sia comune, può avere conseguenze devastanti anche fatali che possono in genere essere prevenute semplicemente sospendendo il farmaco che la causa. È molto importante che i clinici abbiano una conoscenza generale di questa condizione e dei farmaci che possono causarla”
Con tali parole inizia questo articolo di R. Aster e coll. ⁽¹⁾, spingendo i medici ad una maggiore attenzione sia alla patologia non sempre diagnosticata, sia ai farmaci che hanno maggiori probabilità di causarla. Nell’articolo viene dichiaratamente esclusa la piastrinopenia indotta da eparina, perché già precedentemente trattata sulla stessa rivista ⁽²⁾.
Si è, allora, recuperato l’articolo in questione, che, pur se dell’agosto 2006, è parso interessante ed attuale, soprattutto per il recente incremento dei trattamenti eparinici sia nei pazienti chirurgici sia in quelli che presentano problematiche di pertinenza medica, diffusione che esporrà i pazienti ad una maggiore incidenza di effetti collaterali, tra cui quello della piastrinopenia.

Premessa
La piastrinopenia indotta da farmaci può essere causata da dozzine, forse da cento farmaci. Poiché la piastrinopenia può avere molte altre cause, la diagnosi di piastrinopenia indotta da farmaci può facilmente sfuggire. In tal caso, i pazienti con piastrinopenia indotta da farmaci vengono trattati per piastrinopenia autoimmune e possono avere due o tre ricadute prima che il farmaco che causa il problema sia identificato ⁽³⁾. Nelle patologie acute, in pazienti ospedalizzati, la piastrinopenia indotta da farmaci può sfuggire perchè essa viene attribuita a sepsi, all’effetto chirurgico del by-pass aorto-coronarico o a qualche altra condizione sottostante.
Sebbene la piastrinopenia indotta da farmaci non sia comune, può avere conseguenze devastanti anche fatali che possono in genere essere prevenute semplicemente sospendendo il farmaco che la causa. E’ molto importante che i clinici abbiano una conoscenza generale di questa condizione e dei farmaci che possono causarla.
In questa revisione, è stata posta l’attenzione sulle condizioni nelle quali la esposizione a farmaci porta alla distruzione delle piastrine circolanti, spesso accompagnata da sintomi emorragici. Non è stata considerata la piastrinopenia che deriva dalla ematosoppressione dose-dipendente, che spesso accade dopo trattamenti con chemioterapici e agenti immunosoppressori come il cisplatino e la ciclofosfamide ⁽⁴⁾. Sebbene la trombocitopenia eparina-indotta sia la più comune causa di caduta della conta piastrinica associata a farmaci, non viene trattata questa condizione per la sua complessità e perchè la trombosi, piuttosto che la piastrinopenia, rappresenta il maggiore pericolo per un paziente malato. Poiché l’eparina viene spesso somministrata insieme a certi farmaci che hanno la probabilità di causare piastrinopenia indotta-da-farmaco (inibitori piastrinici e vancomicina), è importante distinguere tra piastrinopenia indotta-da-eparina e piastrinopenia-indotta-da-farmaco.
La distruzione delle piastrine indotta-da-farmaco è in genere causata da anticorpi indotti-da-farmaco, ma questo è difficile da provare. In questa revisione, sono incluse molte condizioni per le quali una causa immunitaria non è stata ancora pienamente documentata. Sebbene le piastrine rappresentino il bersaglio preferito degli anticorpi, i farmaci possono causare anemia emolitica immune ⁽⁵⁾ e neutropenia ⁽⁶⁾ attraverso meccanismi simili.

Presentazione
La piastrinopenia acuta dopo esposizione a chinino è stata riconosciuta come entità clinica circa 140 anni fa ⁽⁷⁾. In seguito, molti altri farmaci sono stati implicati nello sviluppo di questa condizione. Il chinino, che oggi è raramente usato come farmaco antimalarico, ma è spesso prescritto per i crampi muscolari notturni, può ancora essere il più frequente fattore scatenante. Persone di ogni età e sesso possono esserne affette.
Di solito, un paziente assume il farmaco sensibilizzante per 1 settimana o in maniera intermittente per un periodo più lungo prima di presentarsi con petecchie emorragiche e ecchimosi, che sono indicative di piastrinopenia. Occasionalmente, i sintomi si sviluppano entro 1 o 2 giorni dopo quella che è apparentemente la prima esposizione a farmaco, in particolare in pazienti che assumono inibitori piastrinici quali l’abciximab che può avere anticorpi preesistenti, forse naturali ⁽⁸⁾.
Sintomi sistemici quali stordimento, sensazione di freddo, febbre, nausea e vomito spesso precedono la comparsa di sintomi emorragici. I pazienti più gravi presentano porpora florida e sanguinamento dal naso, dalle gengive e dal tratto gastrointestinale o urinario (“porpora umida”). In questi casi, la piastrinopenia è invariabilmente severa (<20.000 piastrine/mm³).
Se il farmaco causale viene sospeso, i sintomi in genere ritornano alla normalità entro 1 o 2 giorni e la conta piastrinica ritorna alla normalità in meno di 1 settimana. Per motivi che sono poco comprensibili, i pazienti con piastrinopenia indotta da farmaco occasionalmente presentano coagulazione intravascolare disseminata ⁽⁹⁾ o insufficienza renale e altre situazioni indicative di sindrome uremico-emolitica o di porpora trombotica trombocitopenica ⁽¹⁰⁾.

Incidenza
L’incidenza della piastrinopenia farmaco-indotta non è ben definita, in parte perchè le segnalazioni sono volontarie e non sono state criticamente revisionate. Sulla base di alcuni studi epidemiologici negli USA e in Europa, l’incidenza minima stimata è di circa 10 casi per milione di abitanti l’anno, ma il numero potrebbe essere più alto in gruppi selezionati come i pazienti ospedalizzati e quelli anziani ⁽¹¹⁾. Uno studio caso-controllo di pazienti in Massachusetts, Rhode Island, e Philadelphia ha dimostrato che durante ogni settimana di esposizione, il trimetoprim–sulfametossazolo e il chinino–chinidina hanno causato piastrinopenia rispettivamente in 38 e 26 casi per milione di utilizzatori ⁽¹²⁾. Poichè questi farmaci hanno un rischio relativamente alto di piastrinopenia farmaco-indotta, il tasso al quale la maggior parte dei farmaci causa la suddetta condizione è probabilmente più basso. Tuttavia, pochi farmaci (inclusi l’abciximab e i sali d’oro) causano piastrinopenia immune in circa l’1% dei pazienti.

Agenti Causali
Molti dei farmaci che hanno dimostrato in molteplici studi di essere in grado di causare piastrinopenia farmaco-indotta sono elencati nella Tabella 1, ma almeno altri 100 sono stati implicati ^(4,13,14). Molti dei farmaci che scatenano comunemente questo disordine sono anche causa di reazioni di ipersensibilità a livello della cute e di altri organi ⁽¹⁵⁾.
George e coll. hanno analizzato criticamente le segnalazioni di piastrinopenia farmaco-indotta pubblicati nel corso del 2005 ^(14,16) ed hanno identificato 85 farmaci per i quali una relazione causa-effetto è stata ritenuta essere “certa” (58 agenti) o “probabile” (27 agenti) sulla base di criteri clinici ⁽¹⁴⁾. Nell’analisi di George e coll., non è stato dato nessun peso alla dimostrazione di anticorpi farmaco-dipendenti in laboratorio. Poiché sono state sviluppate tecniche perfezionate, i test sierologici possono diventare in maniera crescente utili per identificare la causa specifica in casi individuali, anche se dopo che l’evento si è verificato.
Sono stati descritti esempi rari ma convincenti di piastrinopenia farmaco-indotta indotta da medicinali a base di erbe ^(17,18) e da cibi ⁽¹⁹⁾ e vi sono numerose segnalazioni di piastrinopenia acuta, di grado severo dopo iniezione di mezzo di contrasto iodato per studi radiografici ^(13,14). Non è noto se siano coinvolti meccanismo di tipo immune.
La trombocitopenia di grado severo ed altri segni e sintomi di porpora trombotica trombocitopenica si sviluppano approssimativamente in 1 su 2500 pazienti trattati con l’inibitore piastrinico ticlopidina ed una frazione molto più piccola di quelli che hanno assunto il farmaco correlato clopidogrel, in genere dopo 1 o 2 settimane di trattamento ⁽²⁰⁾. Il meccanismo responsabile non è stato ben identificato.
Una trombocitopenia acuta, di grado severo, in genere autolimitante è stata descritta in pazienti trattati con anticorpi monoclonali recentemente prodotti, quali l’infliximab (anticorpo anti–tumor necrosis factor-alfa), l’efalizumab (anticorpo anti-CD11a) e il rituximab (anticorpo anti-CD20) ⁽⁴⁾. Il meccanismo causale non è stato ancora identificato.
Alcuni farmaci, come il farmaco antiepilettico valproato ⁽²¹⁾, il farmaco cardiovascolare amrinone ⁽²²⁾ e l’antibiotico linezolid ⁽²³⁾ inducono un basso grado di piastrinopenia in più del 30% dei pazienti che ricevono trattamenti a lungo termine; il meccanismo di azione può essere non di tipo immune ma è scarsamente compreso. Il calo delle piastrine è raramente abbastanza grave da richiedere un trattamento.
Sebbene i farmaci chemioterapici ed immunosoppressori causino in maniera tipica piastrinopenia sopprimendo l’ematopoiesi, possono causare anche piastrinopenia immune ⁽²⁴⁾. La piastrinopenia farmaco-indotta deve essere sospettata, quindi, in pazienti trattati con questi farmaci ed è facilmente trascurata in pazienti gravemente ammalati perché una piastrinopenia può essere attribuita ad altre cause ⁽²⁵⁾. In casi rari, il chinino nell’acqua tonica o un aperitivo causano piastrinopenia immune ("porpora da cocktail") ⁽²⁶⁾.

Patogenesi
La piastrinopenia farmaco-indotta, come altre reazioni di ipersensibilità a farmaco, colpisce solo una piccolo percentuale di pazienti che assumono farmaci che possono scatenare quel disordine. Non sono state identificate predisposizioni genetiche né fattori ambientali e non sono disponibili modelli animali da seguire.

Piastrinopenia indotta da chinino e altri farmaci
La caratteristica della piastrinopenia indotta da chinino e da molti altri farmaci è rappresentata da un anticorpo che si lega saldamente alle piastrine normali solo in presenza di un farmaco sensibilizzante. Il sito bersaglio di questi anticorpi risiede in genere sui complessi glicoproteina IIb/IIIa o Ib/V/IX, rispettivamente i recettori piastrinici più importanti per il fibrinogeno e il fattore di von Willebrand ^(27,28).
Si pensa che piccole molecole come i farmaci siano immunogene solo quando legate in maniera covalente ad un grosso trasportatore molecolare, in genere una proteina. Gi anticorpi indotti dai complessi proteina-farmaco sono molto specifici per il farmaco (o per la piccola molecola, chiamata aptene), sebbene alcuni anticorpi riconoscano il farmaco e il suo trasportatore molecolare ⁽²⁹⁾.
In maniera simile, alcuni ricercatori, di recente, hanno presunto che anticorpi trovati in pazienti con piastrinopenia immune fossero aptene-specifici (o farmaco-specifici). Questo può essere vero per anticorpi che causano anemia emolitica in pazienti trattati con dosi massive di penicillina ⁽³⁰⁾ e forse per alcuni di quelli che causano piastrinopenia in pazienti cui sono stati somministrati farmaci penicillino-simili ⁽³¹⁾.
Tuttavia, studi sierologici in pazienti con piastrinopenia farmaco-indotta causata da altri farmaci non hanno sostenuto questo concetto ⁽³²⁾. Ipotesi alternative che il farmaco reagisce direttamente con l’anticorpo per produrre complessi immuni che in qualche modo legano le piastrine e provocano la loro distruzione ⁽³²⁾ non sono mai stati dimostrate sperimentalmente e si è riscontrato successivamente che anticorpi farmaco-dipendenti, come altri anticorpi, reagiscono con le piastrine attraverso i loro domini Fab piuttosto che attraverso i loro domini Fc, come ci sarebbe aspettato da complessi immuni ^(33,34). Altre possibilità hanno considerato che il farmaco reagisce con la proteina bersaglio per produrre un composto epitopo (in parte farmaco, in parte proteina) per il quale l’anticorpo è specifico ^(35,36) e che il farmaco induce una modificazione nella conformazione della proteina, creando un nuovo bersaglio epitopo altrove nella molecola ^(4,37).
Un modello recentemente proposto, che tende a riconciliare tutte queste ipotesi ⁽³⁸⁾, suggerisce che gli anticorpi farmaco-indotti derivano da un pool di anticorpi naturalmente presenti con alta affinità per gli autoantigeni ⁽³⁹⁾, che si trovano in questo caso su alcune glicoproteine di membrana delle piastrine. Secondo questo modello, l’interazione tra questi anticorpi a bassa affinità e i loro antigeni bersaglio è troppo debole per attaccare le cellule ematiche in condizioni normali. Tuttavia, certi farmaci influenzano sia l’anticorpo che l’antigene in modo tale che la forza dell’interazione sia enormemente aumentata. Quando una cellula B che esprime un tale anticorpo è indotta a proliferare e a subire l’affinità maturativa in un paziente che sta assumendo il farmaco, l’anticorpo risultante può distruggere le cellule ematiche se il farmaco è presente ⁽³⁸⁾. Questo modello suggerisce che se il farmaco va a legarsi prima all’anticorpo o alla membrana proteica bersaglio dipende semplicemente dalla sua relativa affinità per un componente o per l’altro.

Piastrinopenia indotta da inibitori piastrinici
La piastrinopenia acuta, in genere lieve, ma talora pericolosa per la vita, è una complicazione comune del trattamento con gli inibitori piastrinici tirofiban ed eptifibatide, che sono largamente usati per prevenire le restenosi dopo angioplastica coronarica ⁽⁸⁾. Questi farmaci che mimano il ligando ("fibani") inibiscono la trombosi legandosi ad uno specifico sito sulle piastrine (glicoproteina IIb/IIIa) ed inibendo competitivamente l’interazione piastrine-fibrinogeno ⁽⁸⁾.
Gli anticorpi che causano piastrinopenia in pazienti che hanno assunto questi farmaci probabilmente riconoscono modifiche strutturali (neoepitopi) indotte nell’alfaIIb/beta3 integrina quando il fiban vi si lega, ma questa teoria non è stata formalmente provata. Stranamente, questi anticorpi si formano naturalmente, creando la possibilità che si verifichi la piastrinopenia poche ore dopo la prima esposizione del paziente al farmaco ⁽⁸⁾.

Piastrinopenia indotta da abciximab
L’abciximab è un frammento Fab chimerico ampiamente usato che è specifico per la beta3 integrina (glicoproteina IIIa). Come i fibani, blocca l’interazione piastrine-fibrinogeno. L’abciximab di per se non causa piastrinopenia perchè manca il dominio Fc richiesto per il riconoscimento del complesso anticorpo-piastrina da parte dei fagociti. Tuttavia, in circa l’1% dei pazienti che hanno assunto abciximab per la prima volta e in più del 10% di quelli trattati per la seconda volta, si manifesta piastrinopenia acuta in poche ore dall’inizio dell’infusione ⁽⁴⁰⁾. In alcuni pazienti l’inizio della piastrinopenia è ritardato fino a 5 o 8 giorni dopo il periodo iniziale da 24 a 48 ore di esposizione al farmaco ⁽⁴¹⁾. La piastrinopenia indotta da abciximab è spesso lieve, ma si sono registrati anche casi mortali ^(42,43).
La piastrinopenia acuta dopo la prima esposizione ad abciximab sembra essere causata da preesistenti anticorpi specifici per elementi strutturali nella molecola dell’abciximab ^(41,43). Gli anticorpi che causano piastrinopenia ritardata causano piastrinopenia perchè le piastrine ricoperte di abciximab sono ancora presenti in circolo da 10 a 14 giorni dopo il trattamento ⁽⁴¹⁾.

Piastrinopenia dovuta ad autoanticorpi farmaco-indotti
In casi rari, i farmaci inducono autoanticorpi capaci di distruggere le piastrine in assenza di agenti sensibilizzanti ⁽⁴⁴⁾. Circa l’1% dei pazienti trattati con sali d’oro per l’artrite reumatoide hanno questa complicanza ⁽⁴⁵⁾. Gli autoanticorpi indotti dai sali d’oro possono essere unici nelle loro specificità per la glicoproteina V della membrana piastrinica ⁽⁴⁶⁾.
Altri farmaci che sono probabilmente in grado di indurre piastrinopenia autoimmune includono la procainamide, gli antibiotici sulfamidici e gli interferoni alfa e beta ^(4,13,14,44). Una piastrinopenia acuta, talvolta grave, ma in genere transitoria, può avvenire alcune settimane dopo la vaccinazione di bambini e adulti per varie malattie infettive, ma è rara ^(47,48). Questa condizione è simile alla piastrinopenia idiopatica acuta, che talvolta si sviluppa in bambini dopo un’infezione virale, ma la causa non è stata determinata.
L’autoimmunità piastrino-specifica indotta da farmaci è clinicamente simile alla piastrinopenia acuta idiopatica ⁽⁴⁴⁾.

Diagnosi
La piastrinopenia indotta da farmaci dovrebbe essere sospettata in ogni paziente che presenti una piastrinopenia acuta da cause ignote. Nel considerare questa diagnosi, i medici dovrebbero tenere a mente che in genere sono necessari da 5 a 7 giorni di esposizione per produrre sensibilizzazione in un paziente cui il farmaco è stato somministrato per la prima volta, anche se gli inibitori piastrinici rappresentano un’eccezione a questa regola generale.
Negli adulti, la presenza di piastrinopenia grave (<20.000 piastrine/mm³) aumenta la probabilità che il paziente abbia una piastrinopenia farmaco-indotta e si dovrebbe fortemente sospettare in ogni paziente con una storia di piastrinopenia acuta transitoria. Poiché i pazienti talvolta non riportano l’esposizione a farmaci successivamente scoperti quali agenti responsabili ⁽³⁾, è essenziale raccogliere una storia dettagliata e accurata dell’esposizione a farmaci.
Si dovrebbero interrogare i pazienti in maniera specifica circa l’utilizzo di chinino, chinidina, sulfamidici, rimedi a base di erbe, medicina popolare, farmaci da banco di uso comune come il paracetamolo e vaccinazioni recenti. E’ stata descritta una piastrinopenia causata dall’uso di farmaci clandestini ⁽⁴⁹⁾.
In pazienti con reattività al chinino, alla chinidina, ai sulfamidici ed a molti altri farmaci, è stato spesso possibile identificare anticorpi che reagiscono con le piastrine normali in presenza del farmaco ma non in sua assenza ^(24,43,50).
Tuttavia testarli è tecnicamente impegnativo e non facilmente disponibile (tranne che per l’eparina) e quindi non è utile nella cura immediata del paziente. Testarli può essere utile per documentare la causa della piastrinopenia dopo che essa è avvenuta e, più genericamente, per determinare quali farmaci possono causare una piastrinopenia farmaco-indotta. Sfortunatamente, in pazienti con una storia che è tipica della piastrinopenia farmaco-indotta, i test di anticorpi possono essere negativi ^(4,37) Un motivo importante per cui si può verificare questo è che un metabolita del farmaco prodotto in vivo può essere un agente sensibilizzante ^(35,51). Il range di metaboliti capaci di indurre piastrinopenia farmaco-indotta non è ben definito, ma questo tipo di reattività può essere più comune di quanto si pensi ^(35,51).
Se vi fosse un forte sospetto che la piastrinopenia era farmaco-indotta e la documentazione della reattività del farmaco fosse critica per la diagnosi o per la gestione, si può considerare un cambiamento diagnostico. Solo 1 o 2 mg di un farmaco possono causare un calo significativo dei livelli piastrinici ⁽⁵²⁾ ed una dose convenzionale può causare piastrinopenia severa e sanguinamento ⁽⁵³⁾. Pertanto, è importante iniziare con pochi milligrammi del farmaco e monitorare strettamente la conta piastrinica per 24 ore.

Trattamento e Prognosi
Molti pazienti con piastrinopenia farmaco-indotta hanno solo emorragie petecchiali e occasionalmente ecchimosi e non richiedono specifici trattamenti tranne la sospensione del farmaco sensibilizzante. Quando vi è incertezza circa il farmaco sensibilizzante, si dovrebbero sospendere tutti i farmaci e sostituire con equivalenti farmacologici con differenti strutture chimiche secondo le necessità.
Si dovrebbero trattare i pazienti che hanno severa piastrinopenia e “porpora umida” in maniera più aggressiva con trasfusioni di piastrine per il rischio di emorragia intracranica fatale o di emorragia polmonare ^(4,54,55). Vengono spesso somministrati corticosteroidi, ma non vi sono evidenze che siano utili se la piastrinopenia è farmaco-indotta.
Immunoglobuline per via venosa ⁽⁵⁶⁾ e plasmaferesi ⁽⁵⁷⁾ sono stati usati in pazienti con malattia in fase acuta, ma il beneficio di questi trattamenti è incerto ⁽⁴⁾.
Una volta diagnosticata, la sensibilizzazione al farmaco persiste con tutta probabilità indefinitamente. Pertanto, si devono avvisare i pazienti di evitare in maniera permanente il farmaco che si è ritenuto causa della piastrinopenia. Fortunatamente, gli anticorpi farmaco-indotti tendono ad essere specifici per il farmaco sensibilizzante ⁽⁵⁸⁾ e i pazienti in genere tollerano gli equivalenti farmacologici, anche quelli con strutture molto simili.

Piastrinopenia Indotta da Eparina (HIP)

La piastrinopenia eparino-indotta è un disturbo minaccioso per la vita che segue l’esposizione ad eparina non frazionata o (meno comunemente) ad eparina a basso peso molecolare. I pazienti presentano classicamente una conta piastrinica bassa (<150.000/mm³) o una diminuzione relativa pari a ≥ 50% del valore basale ^(59,60), sebbene in alcuni pazienti la riduzione possa essere inferiore (ad es. del 30-40%). Le complicanze trombotiche si sviluppano approssimativamente in una percentuale che va dal 20 al 50% dei pazienti ^(60-62).
La piastrinopenia eparino-indotta è causata da anticorpi contro complessi di fattore piastrinico 4 (PF4) ed eparina. Questi anticorpi sono presenti in quasi tutti i pazienti che ricevono una diagnosi clinica del disordine ^(63,64).
Tuttavia, sono presenti anche in molti pazienti che sono stati esposti all’eparina in vari ambiti clinici, ma nei quali le manifestazioni cliniche non si sono sviluppate ^(59,65-67). E’ incerto il perchè le complicazioni avvengano in alcuni pazienti ma non in altri.
Il tempo necessario perché si verifichi la piastrinopenia dopo l’inizio della terapia eparinica varia secondo la storia dell’esposizione. Un ritardo di 5-10 giorni è tipico in pazienti che non hanno avuto nessuna esposizione o che hanno una storia remota di esposizione (>100 giorni), mentre un calo precipitoso della conta piastrinica (in poche ore) avviene in pazienti con una storia di recente esposizione all’eparina e livelli misurabili di anticorpi circolanti PF4-eparina ⁽⁶⁸⁾.
La conta piastrinica raramente si riduce a < 1.000/mm³, saltuariamente associata a sanguinamenti e risale tipicamente in un periodo che va da 4 a 10 giorni dopo che l’eparina viene sospesa ⁽⁶²⁾, sebbene il recupero possa essere più lento in alcuni pazienti.
In pazienti con piastrinopenia eparino-indotta, il rischio trombotico è più elevato di 30 volte rispetto alle popolazioni di controllo ⁽⁶⁹⁾. Il rischio di trombosi resta alto per giorni o settimane dopo la sospensione dell’eparina, anche dopo la normalizzazione della conta piastrinica ⁽⁶¹⁾. Manifestazioni atipiche includono la necrosi cutanea, la gangrena venosa degli arti, e le reazioni tipo-anafilattico dopo la somministrazione di un bolo di eparina per via endovenosa ⁽⁷⁰⁾.
Tra 209 pazienti per i quali la conta piastrinica era disponibile prima che fosse fatta diagnosi di trombosi relativa a piastrinopenia eparino-indotta ⁽⁶⁰⁾, il 40% ha avuto una riduzione della conta piastrinica (> 50%) prima che avvenisse la trombosi, il 26% si è presentato con piastrinopenia contemporanea alla trombosi e nel 33% la trombosi si è sviluppata da 1 a 7 giorni prima di una evidente caduta della conta piastrinica.
Sebbene in quest’ultimo gruppo di pazienti si siano sviluppate alcune complicanze trombotiche che possono essere state relative ad una terapia eparinica subottimale, questi dati sottolineano la necessità di prendere in considerazione la piastrinopenia eparino-indotta ogni volta che una nuova progressiva trombosi avviene durante una terapia eparinica, nonostante la conta piastrinica sia ridotta.
Le complicanze trombotiche possono interessare qualsiasi letto vascolare ed avvengono frequentemente nei siti di danno vasale ⁽⁷¹⁾. Le trombosi venose predominano nei pazienti di interesse medico e ortopedico, mentre le trombosi arteriose e venose avvengono con la stessa frequenza in pazienti che si sono sottoposti a chirurgia cardiaca o vascolare ⁽⁶⁰⁾. L’ischemia degli arti può esitare in amputazione nel 5-10% dei pazienti con piastrinopenia eparino-indotta ^(72,73). Raramente, le trombosi avvengono in siti inusuali, quali le vene surrenali o i seni venosi cerebrali. Il tasso di mortalità è elevato (dall’8 al 20%), nonostante la terapia ^(72,73).
Non è chiaro perchè le trombosi si sviluppino in alcuni pazienti con piastrinopenia eparino-indotta e non in altri. In studi in doppio cieco su esseri umani, le manifestazioni trombotiche si correlano ai marker biochimici di attivazione piastrinica ed aumentano la produzione di trombina ⁽⁷⁴⁾ e si è dimostrato che gli anticorpi contro PF4–eparina hanno effetti di attivazione piastrinica in studi su animali. Studi retrospettivi su esseri umani suggeriscono che il rischio trombotico è maggiore tra pazienti con alti livelli di anticorpi PF4–eparina o con un calo della conta piastrinica > 70% o in entrambe le situazioni ^(60,75).

Incidenza
L’incidenza di piastrinopenia eparino-indotta è variabile ed è influenzata dalla formulazione di eparina e dal contesto clinico in cui l’eparina viene somministrata. Studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza di piastrinopenia eparino-indotta tra pazienti trattati con eparina non frazionata che era 10 volte superiore rispetto all’incidenza tra pazienti trattati con eparina a basso peso molecolare ⁽⁷⁶⁾. La piastrinopenia eparino-indotta si sviluppa più frequentemente in pazienti che sono stati trattati con eparina a basso peso molecolare che hanno avuto esposizioni recenti ad eparina non frazionata (entro100 giorni) rispetto a quelli che non hanno avuto una recente esposizione ad eparina non frazionata ⁽⁶⁷⁾.
Sebbene l’esperienza sia limitata, la piastrinopenia eparino-indotta non è stata riportata in associazione al pentasaccaride fondaparinux; tuttavia, sono stati riscontrati anticorpi PF4-eparina dopo il trattamento con questo farmaco ⁽⁷⁷⁾.
L’incidenza di piastrinopenia eparino-indotta sembra particolarmente elevata dopo chirurgia ortopedica ⁽⁶⁵⁾ ed è superiore in ambito chirurgico rispetto all’ambito medico ⁽⁶⁶⁾.
La piastrinopenia eparino-indotta non è comune tra pazienti pediatrici ⁽⁷⁸⁾ e in ambito ostetrico ⁽⁷⁹⁾ e in pazienti che ricevono emodialisi a lungo termine ⁽⁸⁰⁾.

Diagnosi Clinica
Potrebbe essere difficile formulare una diagnosi di piastrinopenia eparino-indotta in pazienti con patologie complicate. Dovrebbero essere escluse altre cause, quali infezioni batteriche, farmaci diversi dall’eparina e malattie del midollo osseo; la conta piastrinica dovrebbe migliorare dopo la sospensione della terapia con eparina.
Diagnosticare la piastrinopenia eparino-indotta in pazienti che si sono sottoposti recentemente a chirurgia cardiaca è particolarmente difficile, perchè in questi pazienti la prevalenza di anticorpi eparino-dipendenti è elevata (dal 25 al 50% per cento), la piastrinopenia è comune e possono essere stati somministrati altri farmaci che possono causare piastrinopenia. Alcuni studi suggeriscono che in pazienti con piastrinopenia eparino-indotta dopo bypass cardiopolmonare vi è un pattern bifasico di recupero piastrinico, simile a quello che si verifica in altri pazienti chirurgici, nei quali la risalita post-operatoria delle piastrine è seguita da un nuovo calo ⁽⁸¹⁾.

Diagnosi di Laboratorio
Quando si sospetta la piastrinopenia eparino-indotta, è indicato testare gli anticorpi eparino-dipendenti con l’uso di prove sierologiche o funzionali o di entrambi. I test sierologici sono disponibili nella maggior parte dei laboratori e svelano anticorpi circolanti IgG, IgA, e IgM. Sebbene le prove immunologiche abbiano un’alta sensibilità (> 90%), la loro specificità (dal 74 all’86%) è limitata dal fatto che esse svelano anche anticorpi PF4-eparina in pazienti che non hanno piastrinopenia eparino-indotta ^(64,65,82). Quindi, il valore predittivo del dosaggio immunologico può essere basso (range: 10–93%, secondo la popolazione) ^(82,83), mentre il valore predittivo negativo è alto (> 95%) ^(82,84). La specificità del test sierologico per malattie cliniche potrebbe essere migliorato se si misurassero solo gli anticorpi IgG ⁽⁶⁴⁾, ma i test IgG-specifici non sono commercialmente disponibili.
Le prove funzionali misurano l’attivazione piastrinica e svelano gli anticorpi eparino-dipendenti capaci di legare e di attivare i recettori Fc sulle piastrine. La sensibilità dei test di aggregazione piastrinica è > 90% in laboratori esperti ⁽⁸⁵⁾. La specificità varia dal 77 al 100% in base al contesto clinico dell’esposizione all’eparina ^(82,85). Un test che misura il rilascio di 14C-serotonina dalle piastrine attivate ha un’alta sensibilità (dall’88 al 100%) e specificità (dall’89 al 100%) ma non è largamente disponibile ^(64,82,85). Per la variabilità della risposta tra i donatori di piastrine agli anticorpi PF4-eparina, il valore predittivo positivo della prova funzionale tende ad essere più alto (dall’89 al 100%) del valore predittivo negativo (81%) ⁽⁸²⁾.
Il test sierologico per anticorpi PF4–eparina è raccomandato in pazienti in cui il sospetto clinico di piastrinopenia eparino-indotta è alto o intermedio, perchè, in questi pazienti, risultati sierologici negativi hanno un alto valore predittivo negativo e suggeriscono una diagnosi alternativa ^(64,84).
Il test di laboratorio non è consigliabile quando vi è un basso sospetto clinico di piastrinopenia eparino-indotta ^(64,82). Si presenta uno scenario difficile quando il paziente con una probabilità intermedia di piastrinopenia eparino-indotta ha un risultato positivo al test sierologico. In questa situazione, può essere utile una prova funzionale, perché un risultato positivo potrebbe aumentare la probabilità di piastrinopenia eparino-indotta ⁽⁸²⁾.

Gestione
L’obiettivo di gestione della piastrinopenia eparino-indotta è quello di ridurre il rischio trombotico, riducendo l’attivazione piastrinica e la produzione di trombina. Tutte le specie di eparine dovrebbero essere sospese, quando il sospetto clinico di piastrinopenia eparino-indotta è intermedio o alto, e si dovrebbe iniziare una terapia anticoagulante alternativa. Quando il sospetto clinico di piastrinopenia eparino-indotta è basso, la decisione di sospendere l’eparina e di iniziare una terapia anticoagulante alternativa dovrebbe essere presa in considerazione in base alle condizioni del paziente.
I pazienti che hanno una piastrinopenia eparino-indotta non dovrebbero essere trattati con eparine a basso peso molecolare, poichè queste hanno una reattività crociata con gli anticorpi PF4-eparina ⁽⁸⁵⁾. Anche la monoterapia con warfarin è controindicata nella piastrinopenia eparino-indotta, sulla base delle segnalazioni di necrosi cutanea e di gangrena degli arti indotte da warfarin ⁽⁸⁶⁾. Sia l’aspirina che l’applicazione di un filtro a livello della vena cava inferiore non sono considerate terapie adeguate.
Il trattamento della piastrinopenia eparino-indotta richiede una terapia anticoagulante con una delle 2 classi di farmaci anticoagulanti, gli inibitori diretti della trombina o gli eparinoidi. Tre inibitori diretti della trombina attualmente sono disponibili per pazienti con HIP: lepirudin, argatroban e bivalirudin. Questi agenti legano direttamente ed inattivano la trombina e, diversamente dall’eparina, non richiedono antitrombina. Gli inibitori diretti della trombina hanno una breve emivita e non mostrano reattività crociata con l’eparina ⁽⁸⁵⁾. Il dosaggio terapeutico è raccomandato in pazienti che hanno piastrinopenia isolata o eparino-indotta con trombosi.

Altre terapie
Un’altra terapia è rappresentata dal danaparoide (una mistura di eparan solfato e dermatan solfato), che, come l’eparina, catalizza l’inibizione antitrombina-mediata del fattore X attivato. Il danaparoide non è disponibile negli USA, ma si usa in Canada, in Europa e in Australia. E’ l’unico farmaco che è stato studiato in trial clinici randomizzati in pazienti con piastrinopenia eparino-indotta come alternativa antitrombotica ⁽⁸⁷⁾.

Durata della terapia ed uso di anticoagulanti orali
La durata della terapia anticoagulante alternativa e l’uso successivo di anticoagulanti orali dipende dal fatto se il paziente abbia avuto o meno un evento trombotico. Per pazienti con piastrinopenia isolate, le dosi terapeutiche dell’anticoagulante alternativo sono raccomandate finchè la conta piastrinica non risale ad un valore stabile, se non ai valori basali ⁽⁸⁵⁾. Poichè il rischio di trombosi rimane alto per due o tre settimane dopo l’inizio del trattamento ^(61,88,89), si dovrebbe prendere in considerazione di continuare la terapia anticoagulante con un farmaco alternativo o con warfarin per più di quattro settimane. C’è bisogno di ulteriori studi per determinare la durata ottimale della terapia.
Per i pazienti che hanno HIP e trombosi, la terapia con un anticoagulante alternativo dovrebbe essere seguita da una transizione al warfarin, ma solo dopo che la conta piastrinica è risalita a circa 150.000/mm³. Gli anticoagulanti orali dovrebbero essere iniziati a basse dosi ed associati ad un inibitore diretto della trombina per almeno 5 giorni e finchè l’INR è terapeutico per almeno 48 ore; queste raccomandazioni sono basate su case report di gangrena venosa agli arti e necrosi cutanea indotte da warfarin, avvenute durante i brevi periodi di terapie associate ⁽⁸⁵⁾. Poichè gli inibitori diretti della trombina prolungano in maniera variabile il tempo di protrombina ⁽⁹⁰⁾, i medici dovrebbero seguire le linee guida per il monitoraggio delle terapie associate al warfarin e ripetere le misurazioni di INR dopo la sospensione dell’inibitore della trombina.

Aree di incertezza
Non è noto il significato clinico degli anticorpi eparino-dipendenti in assenza di piastrinopenia o trombosi, che è particolarmente comune in pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca ⁽⁶⁵⁾. Al momento, non è raccomandato nessun trattamento per pazienti con risultati positivi ai test per anticorpi senza altre manifestazioni di malattia.
Diversamente dalla durata della risposta della maggior parte di anticorpi farmaco-dipendenti, la risposta immune all’eparina sembra essere transitoria. Gli anticorpi PF4-eparina scompaiono dalla circolazione in un periodo medio di 85 giorni ⁽⁶⁸⁾. Sebbene vi siano report di limitate ripetute esposizioni all’eparina in pazienti nei quali gli anticorpi scompaiono ⁽⁹¹⁾, resta la questione riguardante le ripetute esposizioni all’eparina in coloro che hanno avuto uno piastrinopenia eparino-indotta.
Sebbene manchino dati rigorosi, i pazienti dovrebbero ricevere farmaci anticoagulanti alternativi per la maggior parte delle indicazioni. Per alcune procedure, quali la chirurgia cardiaca con by-pass, l’uso di inibitori diretti della trombina ha un considerevole rischio di sanguinamento ed è raccomandato che pazienti con una storia remota di piastrinopenia eparino-indotta, con test negativi per anticorpi PF4-eparina, ricevano una terapia anticoagulante con eparina durante la procedura, con un farmaco anticoagulante alternativo nella fase post-operatoria, se necessario ^(85,92).

Linee Guida
Le linee-guida dell’American College of Chest Physicians (ACCP) e la “Hemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for Standards in Haematology for monitoring and management of heparin-induced thrombocytopenia” ^(85,92) sono in genere simili, ma si differenziano rispetto al monitoraggio della conta piastrinica in differenti popolazioni di pazienti che hanno ricevuto eparina non frazionata ed eparina a basso peso molecolare. Le raccomandazioni presentate in questo articolo sono in genere in accordo a quelle dell’ACCP.

Tabella 1. Farmaci comunemente implicati come agenti scatenanti piastrinopenia
Categoria di farmaci	Farmaci implicati in > 5 segnalazioni	Altri Farmaci
Eparine	Eparine non frazionate, eparine a basso peso molecolare
Alcaloidi della Cincona	Chinino, chinidina
Inibitori piastrinici	Abciximab, eptifabitide, tirofiban
Agenti antireumatici	Sali d’oro	D-penicillamina
Agenti antimicrobici	Linezolid, rifampicina, sulfonamidi, vancomicina
Sedativi ed anticonvulsivanti	Carbamazepina, fenitoina, acido valproico	Diazepam
Antagonisti dei recettori istaminici	Cimetidina	Ranitidina
Diuretici	Clorotiazide	Idroclorotiazide
Chemioterapici ed immunosoppressori	Fludarabina, oxaliplatino	Ciclosporina, rituximab
Analgesici	Paracetamolo, diclofenac, naprossene	Ibuprofene

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Link utili:

Trombocitopenia autoimmune farmaco-indotta

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